能力六合图在医院制剂硫酸镁口服溶液质量分析中的应用

柯月娇，张 勇，陈 旭，蔡 斌，宋洪涛，张 晶 （中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院，福建 福州350025）

对各种药品生产相关的数据进行统计分析，可以有效地对药品质量进行宏观控制。能力六合图是质量控制图中的一种，“六合图”包含单值控制图、极差控制图、最后25 个观测值、能力直方图、正态概率图及能力图。Minitab 软件能力分析的“六合图”，能对数据进行自动分析、对过程稳定性和过程能力进行综合评估[1]，通过判定一个过程的过程能力绩效，起到对生产过程的改进与提高作用。此方法快速准确，是制药行业实施新版GMP时进行产品质量回顾的有效工具，也是提升质量管理水平的较好途径。

硫酸镁口服溶液为我院院内制剂，临床上主要用于利胆、导泻。硫酸镁口服溶液生产工艺流程图见图1。通过能力六合图分析27 批次硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量的质量数据，判断在生产过程中对硫酸镁含量是否达到控制状态、硫酸镁口服溶液的生产工艺是否处于稳定状态。

1 资料与方法

1.1 资料来源

图1 硫酸镁口服溶液生产工艺流程图

查阅我院2015 年2 月至2020 年1 月生产的硫酸镁口服溶液的工艺规程、主要生产设备的标准操作规程、检验操作规程和记录等文件，确定药品是在同一生产工艺及同一检验环境下完成，生产记录和检验结果真实可靠。统计2015 年2 月至2020 年1 月我院生产的连续27 批次硫酸镁口服溶液的检验结果，分析项目包括：性状、鉴别、装量、微生物限度、硫酸镁含量[2-3]。

1.2 方法

根据《中国人民解放军医疗机构制剂规范》（2015 年版）中硫酸镁口服溶液的质量标准，对27 批次的硫酸镁口服溶液进行质量考察。硫酸镁口服溶液质量标准见表1。其中，性状、鉴别、装量和微生物限度等检查项目依据标准直接进行判定，硫酸镁含量使用Minitab 软件的六合图功能进行分析[4]。

表1 硫酸镁口服溶液质量标准

2 制图

2015 年2 月至2020 年1 月生产的27 批次硫酸镁口服溶液的性状、鉴别、装量、微生物限度均合格，各批次硫酸镁含量结果汇总见表2。打开Minitab 软件，输入数据，硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量的能力六合图见图2。

表2 27 批次硫酸镁口服溶液含量的检验结果（2015 年2 月至2020 年1 月）

3 能力六合图分析

3.1 控制图分析

Minitab 软件依据统计理论的小概率事件原理，对控制图有8 项检验标准[4-5]：①超出上下控制界限；②连续9 点落在中心线同一侧；③连续6 点递增或递减；④连续14 点上下交错；⑤连续3 点中有2 个点距离中心线（同侧）大于2 个标准差；⑥连续5 点中有4 个点距离中心线（同侧）大于1 个标准差；⑦连续15 点在距离中心线（任意一侧）1 个标准差之内；⑧连续8 点距离中心线（任一侧）大于1 个标准差。以上8 项检验标准的意义在于：①是公认的、用于检测失控情况的必要检验；②可以标识过程居中或变异中的偏移，可创建一个敏感度更高的控制图；③用于检测趋势；④可检测系统变异；⑤和⑥用于检测过程中的较小偏移；⑦可检测是否存在控制限过宽的现象；⑧检测混合模式。在混合模式中，这些点趋于避开中心线，而落在控制限附近。

为了使硫酸镁含量的控制图敏感度更高，我们选择对其进行8 项检验。由图2 知，硫酸镁含量的移动极差控制图、单值控制图上所有的点在控制限内随机分布，进行8 项检验亦无异常值，说明该组数据处于控制状态，即硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量处于受控状态。

图2 硫酸镁含量的能力六合图

3.2 最后25 个观测值、能力直方图、正态概率图分析

由图2 知，硫酸镁含量的最后25 个观测值显示数据波动在正常范围内，能力直方图显示工艺过程受控，正态概率图显示数据分布密集且呈正态分布（P＞0.05）。

3.3 能力图分析

能力图用于计算工序能力指数（Cpk）。传统统计控制理论将工序能力分为5 级[6]：①Cpk≥1.67，工序能力过剩；②1.33＜Cpk＜1.67，一般加工工序能力富裕，可维持现状；③1＜Cpk≤1.33，工序能力尚可，但有缺陷发生；④0.67＜Cpk≤1，工序能力不足；⑤Cpk≤0.67，工序能力严重不足，需采取紧急措施。

硫酸镁含量的能力六合图显示Cpk为1.06，工序能力尚可，但提示有缺陷发生。在该能力指数下，单值图的上下控制线分别为95.34 和104.74，几乎和规格线95、105 重叠，因此，该控制限起不到控制的作用，只能用于分析用。

4 结果与分析

4.1 结果

应用Minitab 软件制作的硫酸镁含量的能力六合图显示，在硫酸镁口服溶液生产过程中对硫酸镁成分达到控制状态，硫酸镁口服溶液的生产工艺处于受控状态，但能力图同时也提示了该品种的工艺过程有潜在缺陷发生。

4.2 质量风险前瞻性管理

由于该产品的数据收集时间跨度长，潜在异常原因分析难度大，如果仅依靠经验判断，难以提出有针对性的预防措施。基于风险管理理念，我们需要系统地识别、查找潜在风险来源，做好质量风险的前瞻性管理。在本制剂室现有的风险管理程序下，我们采用失败模式和效应分析（FMEA）为本次风险管理工具[7]，对风险的严重程度（S）、发生概率（O）以及风险被检测的可能性（D）评分，评分实行5 分制[8-10]，建立的风险评估表见表3。风险指数(RPN)=严重程度（S）×发生概率（O）×风险被检测的可能性（D），风险指数下的风险级别见表4。采用头脑风暴法列出可能发生硫酸镁含量偏差的因素，最后确定潜在的失效模式与潜在风险因素，并对风险进行分析分级，结果见表5。

根据硫酸镁含量偏差风险因素分级结果，人员是硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量偏差风险控制的关键。对此，我们进行如下改进措施：重新审核岗位职责、管理规程及操作规程等文件，由岗位人员、管理人员共同参与修订，增强文件的可操作性；人员培训时：理论培训需结合实际案例进行，同时注重现场操作的讲解且讲解结束后需进行全员实际技能操作，培训考核以笔试和实际操作相结合，并不定期进行考核，随时保证岗位人员的操作水平和理论知识水平。

表3 风险评估表

表4 风险级别表

5 讨论

医院制剂的很多品种为小批量、经常性生产品种，结合医院制剂的国家政策、制剂本身、医药市场等因素影响，原有的经常性生产品种也可能因为政策变化导致大幅减产[11]。在对医院制剂进行质量分析时，存在医院制剂年生产批次少，难以进行趋势分析的问题。因此，我们采用在年度产品批次少于10 批时，对这些批次的生产数据进行罗列，避免因人员更替等原因导致数据丢失，同时可确保产品年度质量回顾工作的开展。但该阶段只确认年度该产品所有质量数据未超出标准范围，不进行趋势分析。当10≤批次＜25 时，采用单值-移动极差控制图（I-MR 控制图）对数据进行分析[12-13]，此时，对比第一阶段单纯的罗列数据，控制图可以直接反映单值、控制限、规格限、移动极差的分布，以及数据是否存在异常波动，可反映生产过程的大概趋势及稳定程度，判断过程是否受控。当数据足够多，即能收集25 批次以上数据时，用Minitab 软件中六合图对数据进行分析，除了可以有效观测到第二阶段情况外，还可考察样本正态分布情况，观察数据波动情况，以及从能力图中获得Cpk和工序性能指数（Ppk）等相关数据，为科学的评价工艺、流程的稳定性和可靠性提供数据支持。

常规控制图按用途可分为分析用控制图和控制用控制图。前者用来控制生产过程中有关质量特性值的变化情况，判断工序是否处于受控状态，后者主要用于发现生产过程是否有异常情况出现，以防不合格品产生。实际工作中，当数据积累足够多时，若与产品生产相关的各项因素没有发生变更，且控制图性能良好，绘制出的控制图就可用于生产过程的控制。在本文中，我们所绘制的控制图因控制限与规格线几乎重叠，且过程能力指数较低，只能用于分析用而不能转化成控制用控制图。

我们通过将能力六合图应用于医院制剂硫酸镁口服溶液的质量分析，发现虽然硫酸镁口服溶液的生产工艺处于受控状态，但存在潜在缺陷。基于风险管理理念，采用FMEA 进行风险的前瞻性管理，并针对风险等级提出改进措施。但风险管理是一个持续、动态的过程，该改进措施能否有效控制风险还需进行一段时间的验证。只有风险得到有效控制，风险管理能力不断提高，才能使硫酸镁口服溶液的生产工艺更稳定，质量更优异。

表5 硫酸镁含量偏差风险因素分级结果