中医综合疗法治疗前列腺癌骨转移疼痛系统综述和meta分析

林 飞，王 斌

前列腺癌的发病率地区差异性很大，是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，发病率已超过肺癌位居第一，位居肿瘤直接导致死亡疾病的第二位，仅次于肺癌[1]。我国属于前列腺癌的低发区，但该病发病有逐年上升的趋势。早期前列腺癌的症状不明显，目前定期进行前列腺癌筛查也未能普及，大多数老年患者诊断时已处于晚期，失去了治愈机会[2]。大多数前列腺癌患者由于早期症状不明显而未能被确诊，而被诊断的前列腺癌患者常已经发展到中晚期，经过外科手术、适形放化疗及内分泌治疗后，大多会发展为激素非依赖型前列腺癌，即难治性前列腺癌。骨是前列腺癌最常见的远处转移部位，主要临床表现为剧烈疼痛、病理性骨折、脊神经压迫症状等[3]。疼痛不仅影响了患者的生活质量，给患者食欲、睡眠、心理等造成影响，还严重影响了临床治疗。

目前，西医对于前列腺癌骨转移疼痛的治疗方法主要是服用镇痛药物，但随着病情的进展及镇痛药物不良反应的出现，极大影响了镇痛药物的疗效和使用。中医药工作者在长期的临床实践中，通过中药内服、外治、穴位贴敷及针灸等方法，对癌性疼痛的治疗积累了许多临床经验，取得了一定疗效。目前，在前列腺癌骨转移疼痛的治疗方面常辅以中医药来改善患者症状和提高其生活质量，已显示出可喜的治疗效果[4-5]。有关中西医结合治疗前列腺癌骨转移疼痛的效果和安全性临床研究较多，但缺乏大样本、多中心的研究。本文拟采用meta分析方法，对符合纳入标准的中西医结合治疗前列腺癌骨转移疼痛效果观察的文献进行系统分析、评价，以期为中医综合疗法治疗前列腺癌骨转移疼痛的可行性提供科学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索2010年1月—2019年12月在PubMed、Embase、中国期刊全文数据库、中国科技期刊全文数据库、万方数据库中正式发表的文献。主题词(包括标题、摘要和关键词)检索包括“中西医”或“中医”、“前列腺癌骨转移”、“Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”、“Bone metastasis of prostate cancer”、“pain of prostate cancer”等。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准： 2010年1月—2019年12月国内外公开发表的关于中西医结合治疗前列腺癌骨转移疼痛疗效比较的文献；文献至少包括疗效评价的任何一项指标。排除标准：研究病例少于10例。

1.3评价指标判定标准 骨骼疼痛缓解情况、骨痛的严重程度采用疼痛视觉模拟评分法(visual analogue score, VAS)评定。生活质量采用卡氏评分评定。分析治疗前后患者血清碱性磷酸酶(ALP)、前列腺癌特异性抗原(PSA)水平变化情况。

1.4文献质量评价 依据非随机对照试验方法学评价指标(methodological index for non-randomized studies, MINORS)评分进行评价，满分为16分。2位研究者对纳入文献进行质量评价，各自完成后进行交叉核对，如遇分歧协商判定。

1.5统计学方法 本研究采用RevMan 5.3统计软件进行meta分析。计量资料指标采用加权均数差及其95%CI作为衡量危险因素的合并效应量。根据异质性检验选用相应的合并方法：若各研究结果间不存在异质性(P≥0.1)，则采用固定效应模型；若各研究结果间存在异质性(P<0.1)，则采用随机效应模型。采用漏斗图进行发表偏倚检验。以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1纳入文献的基本特征 利用文献检索初检出56篇文献，根据纳入与排除标准，剔除48篇不符合标准的文献。见图1。最终共纳入8项研究[6-13]，共包括504例病例。其中将采用中西医结合治疗的270例作为TCM组，采用单纯西医治疗的234例作为CONTR组。8项纳入研究基本特征见表1。

图1 相关文献纳入研究的流程图

表1 8项纳入研究基本特征

2.2meta分析结果

2.2.1VAS评分分析：共有6项研究比较了2组的VAS评分。2组间存在显著异质性(χ2=38.07，P<0.001；I2=87%)，故采用随机效应模型进行分析。meta分析结果显示，合并RR=0.16(95%CI：0.08，0.24)，检验结果具有统计学意义(Z=4.01，P<0.001)。因此，可认为中西医结合治疗在前列腺癌骨转移疼痛缓解方面优于单纯西医治疗。见图2。

图2 前列腺癌骨转移疼痛2组疼痛视觉模拟评分比较森林图 TCM为中西医结合治疗组，CONTR为单纯西医治疗组

2.2.2卡氏评分分析：3项研究对卡氏评分进行了比较。2组间存在显著异质性(χ2=1.15，P=0.56；I2=0%)，故采用固定效应模型分析。meta分析结果显示，合并WMD=8.15(95%CI：5.19，11.11)，检验结果具有统计学意义(Z=5.39，P<0.001)。因此，可以认为中西医结合治疗在前列腺癌骨转移疼痛患者生存质量改善方面优于单纯西医治疗。见图3。

图3 前列腺癌骨转移疼痛2组卡氏评分比较森林图 TCM为中西医结合治疗组，CONTR为单纯西医治疗组

2.2.3发表偏倚分析：通过漏斗图分析发现，有VAS和卡氏评分分析的各研究在中轴两侧呈现不对称分布，表明本组资料存在发表偏倚，可能影响了meta分析结果的可靠性。见图4和图5。

图4 前列腺癌骨转移疼痛纳入文献中有疼痛视觉模拟评分分析文献的漏斗图

图5 前列腺癌骨转移疼痛纳入文献中有卡氏评分分析文献的漏斗图

3 讨论

祖国医学文献中虽无骨肿瘤之名称，但根据临床的描述，前列腺癌骨转移属于“骨疽”“石痈”“骨瘤”“骨痹”等范畴。《灵枢经》中有关于骨疼肉枯的描述，这些描述符合恶性骨肿瘤时的疼痛症状。唐代孙思邈《千金翼方》亦有关于骨瘤、石瘤、肉瘤的记载，病情进展会出现瘘溃，令人骨消肉尽，或坚或软或溃，令人惊惕寐卧不安。

骨转移癌痛的病因，一是先天禀赋不足，即遗传因素；二是因肾主骨，骨生髓，故肾虚骨病。外因则为寒、热等邪气下陷肌肤，毒攻于内，伤筋蚀骨，或气血凝滞，经络受阻，日久结毒成瘤。发病机制方面，恶性骨肿瘤因毒热攻于内，使局部坚硬如石，疼痛如刺，难溃难消，预后不良。一方面是由于脾胃虚弱、气血亏虚、肾气不足等使脏腑、经络失养引起的“不荣则痛”；另一方面由于病理因素导致的寒凝、血瘀、痰阻、热壅引起的“不通则痛”，“不荣”为本，“不通”为标。

前列腺癌骨转移处于肿瘤的晚期阶段，常合并疼痛和贫血等表现，西医主要通过抗雄激素及放化疗进行治疗，临床效果有限，常出现难以承受的毒副作用，此阶段主要以改善临床疼痛等不适症状、提高患者生活质量及延长生存期为治疗目的。中医根据肾主骨生髓、肾为先天之本、脾为后天之本、肺肾同源等理论，以补益肺肾、健脾补肾、补肾助阳为本，以化痰、通络、散结、逐瘀、解毒为标，标本兼治的治疗方法。临床通过联合中医药多种治疗方式，起整体调理、多靶点、多途径的治疗优势，可稳定瘤体、缓解疼痛症状、减轻毒副作用，对晚期前列腺癌骨转移患者的综合治疗具有重要的意义。本研究纳入的8篇文献的中医复方，主要是以温肾补阳、行气活血、补益肺肾、解毒止痛、祛瘀通络、化痰散结等为治疗大法，根据患者临床证候辨证加减，或同时配合针灸止痛治疗，取得了较好的临床效果。

本研究meta分析结果显示，中西医结合治疗组与单纯西医治疗组相比，在疼痛控制效果合并RR=0.16(95%CI：0.08，0.24)，组间比较差异有统计学意义，提示中西医结合治疗在疼痛控制方面优于单纯西医治疗。卡氏评分分析显示，合并WMD=8.15(95%CI：5.19，11.11)，组间比较差异有统计学意义，提示中西医结合治疗在生存质量提升方面优于单纯西医治疗。

疼痛是一种复杂的生理心理活动。前列腺癌骨转移疼痛患者，病情已进展到了比较严重的阶段，长期的疼痛对患者机体是一种难以忍受的折磨。此时中医药的参与，不仅能够缓解机体整体疼痛不适症状，进而提升机体的舒适感，而且能够帮助缓解患者精神、心理方面的影响，从而有效提高患者的生活质量，增强持续治疗的信心。目前多学科的综合治疗模式，制定有针对性的个体化治疗方案，可以缓解症状，减少骨相关事件的发生，进而延长生存时间。本次纳入的8项研究都是前瞻性队列研究，虽然不是有着高质量和可靠程度的循证医学随机对照试验研究，但是meta分析结果基本可靠，对临床应用有一定的指导价值。此外，针对晚期前列腺癌骨转移疼痛的治疗效果，还需符合循证医学要求的大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究才能得出更可靠的结论。

综上所述，本研究meta分析结果初步显示中西医结合治疗前列腺癌骨转移具有减轻疼痛、改善生活质量、改善临床症状、降低不良反应等作用，有明显的临床疗效。