女性恶性肿瘤患者的生育力保护策略

王秋毅 朱慧莉 黄 薇 张国楠

1.四川大学华西第二医院，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室(成都，610041)；2.四川省肿瘤医院

育龄期女性恶性肿瘤的发生率为1%～2%，随着恶性肿瘤诊断水平提高和治疗方法的进步，育龄期妇女的生存率大大提高，在美国， 其5年生存率高达83%[1-2]。而恶性肿瘤也呈现出低龄化趋势，目前，每250个患者中就有1人曾是未成年的癌症患者。约4%的女性恶性肿瘤确诊时不到35岁，大约75%的年轻女性癌症患者未来仍有生育愿望[3]。对于这些年轻的恶性肿瘤患者，在肿瘤治疗过程中，应重视肿瘤治疗方法带来的不孕不育和卵巢功能不全问题，不仅实现患者生命的延续的同时，还有生育后代的可能。

1 年轻恶性肿瘤患者的不孕风险和生育力保存的咨询

肿瘤的治疗包括手术、放疗和化疗，绝大多数的肿瘤患者需要这样的治疗达到治愈、降低和延缓肿瘤复发，而这些治疗方式，尤其是放疗和化疗对性腺的损伤是不容质疑的，目前新兴的靶向治疗是否对性腺有影响尚不得而知。因此，年轻肿瘤患者的生育需求应受到重视，这不仅是生殖医生的工作，更应当受到肿瘤医生的关注，生育力保存需要在肿瘤治疗前的医患沟通中得以体现，让年轻的肿瘤患者和家人在获取肿瘤治疗方案同时也关注到其生育能力保护问题。同时生殖医生的参与或者肿瘤--生殖多学科合作也会提升患者和家人对生育力保存的认知和接受度。

美国临床肿瘤学会(ASCO)在2018年更新的癌症患者生育力保存临床实践指南中，再次强调了肿瘤专业医生在生育力保存咨询中的职责[4]，强调在肿瘤治疗前，应向年轻患者说明治疗可能导致不孕不育；对于有生育需求或者目前生育需求不明确的患者，建议向生殖医生进行详细的生育力保存咨询；生殖医生应向患者和家人详细介绍生育力保存的方法及利弊。但是，在临床实践中，由于肿瘤治疗的复杂性，或者肿瘤治疗对生育的影响尚不明确，导致无法准确评估生育风险，加之肿瘤的严重程度和治疗的紧迫性、家庭和配偶的意愿，以及生育力保存带来的额外费用是影响患者考虑生育力保存的主要原因。另外，在进行咨询时，应向患者明确说明生育力保存不能保证今后的妊娠和活产，故在进行生育力保存咨询的同时，也有采用如赠卵、代孕、领养等替代方法的建议。另外，在实施生育力保存前，应成立由相关科室组成的生育力保存小组，实现患者在不同科室间的快速转诊、记录、沟通和追踪[5]。

2生育力保存方法

目前生育力保存技术的发展和保存方法的应用，使得年轻肿瘤患者对生育力保存的接受度也逐渐提升。女性生育力保存方法的选择应根据患者年龄、是否结婚、肿瘤治疗方法，以及延迟治疗的可能性。具体方法包括辅助生殖技术(ART)和手术(卵巢移位术、卵巢组织冷冻、子宫固定术/子宫移位术)。

2.1 辅助生殖技术

在生育力保存技术中，运用得较成熟的是胚胎冷冻和卵子冷冻。首先，患者进行2周左右的控制性超促排卵(COH)，促进多个卵泡生长发育，当卵泡发育到成熟大小时实施扳机，扳机后36h在超声引导下经阴道穿刺取卵术，获取的卵子可以直接冷冻，或者通过体外受精后形成胚胎，再进行胚胎冷冻保存。

卵子冷冻的优点是提高生殖的自主性，即精子可来自非固定的配偶或者捐精者，可避免胚胎冷冻带来的伦理问题，并减少初期费用；缺点是复苏的冷冻卵子受精率低，尤其是不成熟卵子，因此，在获取未成熟卵子后先进行体外卵子成熟(IVM)，再冻存成熟的卵子。胚胎冷冻技术是目前最为成熟的技术，冷冻胚胎的复苏率、妊娠率稳定[6]，尤其适用于已婚的妇女，或高龄妇女需要进行胚胎植入前遗传学检测者；缺点是如果离婚或者配偶意外死亡的情况下，冷冻胚胎将被废弃。当然，有的患者也可以选择同时冷冻卵子和胚胎，在保证活产的同时也保证生殖的自主性。

针对于肿瘤患者的促排卵方案需要重视安全性和时效性，尤其要避免发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)，需要优化促排卵方案。由于肿瘤治疗的时限需求，无法进行多次促排卵周期，因此，要在有限的促排周期得到足量优质的卵子是对生育力保存技术的重大挑战。常规的COH方案的实施是基于卵泡发育和子宫内膜的同步性，然而，在肿瘤患者促排实施时无需考虑子宫内膜的同步性，可以采用随机启动促排方案，即在月经周期的任意时间开始超促排卵治疗，可获得与常规方案相似的获卵成功率。随机启动促排方案较常规方案能够缩短时间，让患者更早接受肿瘤治疗[7]。对于低反应患者，可以采用连续促排卵方案，即在第1次获卵的2周内，甚至在同一天内再次启动第2次促排卵治疗，以缩短促排卵所需时间[8-9]。对于高反应患者，使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)扳机可降低OHSS的风险，以免因为治疗OHSS而延迟肿瘤的治疗[10]。在促排卵过程中产生的内源性雌激素水平增高对于一些雌激素依赖性肿瘤，如乳腺癌的关联性尚不确定。研究表明，在COH时加用芳香化酶抑制剂，可以在不影响卵泡发育同时降低内源性雌激素水平，适用于雌激素受体阳性的肿瘤患者[10-11]。

2.2 手术方法

2.2.1卵巢移位术盆腔肿瘤需要盆腔放射治疗，而性腺对于放射剂量极为敏感，放疗对于患者卵巢功能的影响取决于患者的年龄、放射总剂量和区域、分段照射方案[12]。早在1958年，McCall等[13]报道,通过卵巢移位术保留盆腔放疗患者的卵巢功能。除非病人因其他原因需要开腹，腹腔镜手术是卵巢移位术的标准术式，离断卵巢与子宫之间血管蒂后游离卵巢动静脉，固定卵巢于同侧腹壁，使卵巢位于放射范围外，理想的位置是在骨盆边缘以上，尽可能向外侧固定，以确保卵巢在大多数放射野以外。完成治疗后，可以通过COH和经腹穿刺取卵术获得卵子[14]。但是，若骨盆上方有散在射线，或移位后卵巢血供受损，可能导致卵巢移位失败[14-15]。卵巢移位保留卵巢功能的效果报道不一致[16-19]。2019年一项系统评价指出，64%～100%单独进行短距离照射治疗者恢复卵巢功能，而接受体外照射治疗者卵巢功能恢复比例为20%～100%，而接受同步放疗和化疗治疗者，卵巢功能受损尤为严重，仅0～69%的患者恢复卵巢功能[20]。因此，有专家推荐进行一侧卵巢移位、对侧卵巢组织冷冻的生育力保存方法。

2.2.2卵巢组织冷冻1999年首例人类卵巢组织冷冻并成功移植[21]。2004年1例霍奇金淋巴瘤患者在卵巢组织冷冻保存和移植后获得活产[22]。卵巢组织冷冻保存和移植是在腹腔镜下切除一侧卵巢或部分卵巢，然后迅速在实验室切成薄片后冷冻保存，等肿瘤治愈且患者出现卵巢功能低下或者功能不全，再次腹腔镜将冷冻的卵巢组织放回卵巢内或者盆侧壁的腹膜下。该方法适合于需要立即化疗、无法等待2周的COH者，或不接受COH的成年患者保留生育能力，也是青春期前女孩保留生育能力的唯一选择[23]，相对于卵子冷冻，该方法可储存大量的原始卵泡和初级卵泡，并且能够确保卵巢内分泌功能的恢复[24]。据报道,有95%的患者在卵巢移植后恢复月经[1]，卵巢组织冷冻的妊娠率可达30%，活产率23%[25]，也有报道为30%～40%[22]。在中国，卵巢组织冷冻在年轻的肿瘤患者应用，并在2018年制定卵巢组织冻存与移植中国专家共识[26]。我国自开展这项技术后，也有成功移植并恢复内分泌功能的个例报道[27-28]。迄今全球有130余例通过卵巢组织冷冻保存和移植成功活产的案例[14]。在卵巢移植过程中，目前较为担忧的问题是可能将原发肿瘤细胞重新植入机体，因此，根据肿瘤特点对卵巢组织冷冻进行风险分级，对于高风险肿瘤患者，建议从冻存的卵巢组织获取原始卵泡，进行体外成熟、受精，从而避免卵巢组织移植带来的肿瘤生长复发的风险[29]。

2.2.3子宫固定术/子宫移位术放疗不仅会引起卵巢损伤，还会造成子宫血管、肌肉组织和子宫内膜损伤，从而导致不孕、自然流产、早产、胎儿宫内发育迟缓等发生率增加[30]。针对需要放疗的盆腔肿瘤-直肠癌，有研究报道进行盆腔放疗前先进行卵巢移位术和子宫固定术，尽量固定子宫于腹前壁，术后患者成功活产[31]。2017年，首次报道为1例即将进行盆腔放疗的直肠腺癌患者进行了子宫移位术和卵巢移位，避免了放疗对子宫和卵巢的影响[32]。但是，子宫移位术手术范围大，子宫血供可能受影响，且术后需1个月才能进行盆腔放疗，可能会延误疾病的治疗。因此，子宫固定术/子宫移位术仅少数的个案报道，还需进一步研究。

肿瘤患者在接受肿瘤的放化疗时，会加速卵巢组织内卵泡的耗竭，使治愈后的年轻肿瘤患者无法生育，严重影响患者的生活质量和家庭稳定。生育力保存的理念和咨询应该贯彻在肿瘤治疗中，肿瘤医生和生殖医生应共同对年轻的肿瘤患者进行生育风险评估，为患者提供保留生育能力的建议，制定个体化的生育力保存方案。