公立医院开展干细胞临床研究中的伦理审查实践探讨*

冯 姝，黄 磊，程雨蒙，张 静**

(1 华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院医务科，湖北 武汉 430014，656979760@qq.com；2 华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院伦理委员会，湖北 武汉 430014)

干细胞与再生医学的发展，为糖尿病、心血管疾病等的治疗带来新的转机。随着学术界的不断深入探讨以及相关临床研究工作的不断开展，制定一套适合干细胞临床研究特点的管理办法，已经迫在眉睫。自2015年原国家卫生和计划生育委员会和原国家食品药品监管总局发布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》实施以来，干细胞临床研究项目的申报、开展和管理，逐步由粗放管理转向精细化管理。干细胞临床研究的医学伦理问题也因此越来越受到关注和重视。

武汉市中心医院(以下称“我院”)自2012年开始，对药物、医疗器械、涉及人的科学研究进行审查，同时,在近两年也逐步开展干细胞临床研究审查,在审查过程中不断发现问题，总结经验。本文结合我院医学伦理委员会所开展的干细胞临床研究伦理及其他项目审查的经验和实践，就如何进行干细胞临床研究伦理审查进行探讨。

1 干细胞临床研究伦理审查现状

按照《赫尔辛基宣言》《干细胞临床研究管理办法(试行)》，干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护受试者的原则，开展干细胞临床研究的机构，必须对研究项目进行独立的伦理审查。

干细胞临床研究的主要方向是采用干细胞对难治性疾病进行治疗。干细胞的体外和体内功能及其分化功能、临床应用的安全性和有效性尚不明确，因此存在较大的风险。我国干细胞临床研究目前还处于初步发展阶段[1]，已经通过备案的医疗机构及项目数量不多。综上，目前的干细胞研究仍处于审慎的探索时期。众所周知，干细胞取得临床应用的前提是保证受试者的安全，而医学伦理委员会在临床试验审查和执行中发挥着保护受试者权益的关键作用[2]。伦理委员会对干细胞临床研究进行严格、全面、仔细的伦理审查，是非常有必要的。

美国的干细胞临床研究处于世界前列，其干细胞临床试验、干细胞疗法的应用均纳入美国食品药品监督管理局(FDA)的监管；英国的干细胞研究由人资组织管理局(HTA)进行监管，并形成了相对完整的伦理监督体系，英美两国的干细胞临床研究均纳入伦理监管[3]。

我国2016年颁布的《涉及人的生物医学伦理审查办法》明确提出了伦理审查的五原则，为伦理审查树立了标杆。2019年中国医院协会发布《涉及人的临床研究伦理委员会建设指南(2019版)》指出，干细胞临床研究除了遵循通用伦理准则之外，还应当有专门适用于干细胞临床研究的伦理要求[4]。研究机构在进行干细胞临床研究备案前，必须通过研究机构伦理委员会的审查。

尽管我国有明文规定及要求，但实际工作中一些研究团队及研究者对干细胞临床研究相关伦理规范认识不够，重视程度不高[5]。一些研究者往往出于申请备案、获得伦理批件的需要，“被迫”递交伦理审查，干细胞研究伦理审查意识淡薄。此外，伦理委员会中具备干细胞研究背景的委员较少[1]，且成立专门的干细胞临床研究伦理审查委员会的机构少之又少。

2 干细胞临床研究伦理审查的难点和挑战

随着干细胞临床研究的深入发展，干细胞临床伦理审查的要求也越来越高。干细胞临床研究项目在研究方案设计、干细胞制备材料来源、受试者纳入和排除标准、可能发生的不良事件、受试者知情告知、受试者保护等方面均受到伦理委员会的严格审视和检查。无论是研究者还是伦理委员会，在相较于其他临床研究项目更严格的审查要求下，均面临诸多挑战。

2.1 干细胞临床研究伦理委员会组织建设滞后

干细胞临床研究机构的组织架构是保证干细胞临床研究能够合理有序、安全有效开展的前提。我国对干细胞临床研究采取积极而又审慎的态度[6]：积极扩大干细胞研发投入，审慎监管干细胞研究项目开展。在实践中，干细胞临床研究委员会组织建设滞后主要体现在两个方面：首先，未成立专门的干细胞伦理委员会，进行干细胞临床研究的伦理审查，也未建立专门针对干细胞临床研究伦理审查标准操作程序(SOP)；其次，伦理委员干细胞研究专业背景不足。我院医学伦理委员会主要审查内容为药物临床试验伦理和科研伦理，新业务、新技术及生殖医学各自成立专门的伦理委员会用于专项审查，尚未成立专门的干细胞临床研究伦理委员会。根据《涉及人的临床研究伦理委员会建设指南(2019版)》建议，伦理委员会对干细胞研究方案进行审查时，参加审查的成员必须包括具有能力评估干细胞临床前研究的专家。我院伦理委员会目前有伦理委员23人，其中主任委员1人，副主任委员2人，委员20人。23人中有18人为院内委员，5人为院外委员。伦理委员大部分具备临床医学背景，也有社会学、教育学、伦理学背景成员，其中仅有1人具备干细胞研究背景。我院伦理委员会结构符合相关规定，但是在实际工作中，由于伦理委员会委员缺乏干细胞研究背景，在伦理审查中存在以下问题：首先，初始审查效率不高，影响会议审查的周期；其次，会议审查中，委员的提问和讨论焦点缺失，部分委员甚至不能够发表任何审查意见，导致会议效率不高；最后，委员会无法提出实质性的审查意见，甚至可能未发现研究设计或患者保护方面存在的潜在问题，进而降低伦理委员会对临床研究项目的监督和指导作用。

2.2 跟踪审查形式单一，缺乏对项目实施过程的监管

为保证实验项目按照伦理委员会批准的方案实施，保证入组受试者的尊严、安全及相关权益，保证研究过程和实验结果的准确性、科学性，跟踪审查制度被引入伦理委员会标准工作流程中。伦理委员会的主要审查方式为会议审查和简易审查(也称快速审查)。有关伦理委员会审查工作及相关运行的法律法规已经相对完善[7]，但是在实践过程中，实际的跟踪审查与相关的要求存在差距。2010年10月发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，明确要求伦理委员会对临床试验项目开展跟踪审查。从实际运行来看，伦理委员会往往重视启动前的伦理审查，在项目开始之后，项目的实施情况的监督多由机构办公室来执行，且跟踪审查所包含的定期跟踪审查往往容易出现疏漏[8]。我院伦理委员会一般要求研究项目每3个月或6个月提交定期跟踪审查报告，每年12月提交年终总结报告，并使用简易审查程序对定期跟踪审查报告和年度总结报告进行审查，很少主动介入和干预项目的开展，对项目实施过程中的监管缺乏一定力度。

2.3 研究者对研究风险告知不充分

研究者对研究风险告知不充分主要体现在两个方面：一方面研究者对脐带血干细胞提供者知情同意告知不充分。部分研究者片面认为，临床研究的目的是为解决医学问题，促进医学的发展，为患者争取利益。所以较多医生盲目认为利用常规多余标本或医疗废弃物进行研究，是可以不通过伦理委员会审查，也可以不告知患者或者免除知情同意[9]。间充质干细胞是我国干细胞临床研究的主要来源，脐带是间充质干细胞的主要来源。在临床实际工作中，产妇签署知情同意书，宣布放弃对脐带的所有权，医疗机构按照医疗废弃物对脐带进行处理。在我院的临床工作中，进行干细胞临床研究设计及备案的科室并不是产科，但是由产科进行脐带的采集。这种方式将带来两方面的风险：一是研究者在进行研究设计时，不能充分考虑到产妇脐带的特殊性，为了达成利用脐带制备干细胞的目的，可能夸大产妇的收益；二是产科医生在对产妇进行知情告知的时候，因对研究设计不够充分了解，因此，会出现知情告知不充分的情况。

另一方面，研究者对干细胞临床研究的风险告知不充分。在研究过程中，由于研究者和受试者对医疗知识的信息不对称，非医疗专业的受试者对风险的理解不够充分，研究者也容易忽略对患者充分的风险告知。这种忽略主要体现在以下几个方面：首先，研究者为了尽可能完成目标入组数量，可能存在夸大研究对象可能获得的收益；其次，研究者由于忽视干细胞临床研究可能存在的风险，不能够设计好的风险控制措施；最后，对可能存在的风险告知不充分。例如，我院在进行某项干细胞的临床研究知情同意中，研究者仅使用“患者在使用干细胞治疗后的毒性反应表现为可能出现神经系统症状”，但是并未明确告知受试者神经系统症状是什么。经我院伦理委员会审查，要求对神经系统症状进行具体的描述，以确保受试者对可能出现的并发症和风险能够充分理解。

3 干细胞临床研究伦理审查的对策探讨

3.1 调整组织架构，完善干细胞临床研究伦理审查组织体系

2015年出台的《干细胞临床研究管理办法(试行)》，明确规定了伦理方面的主要审查内容，但对于干细胞临床研究伦理审查指导原则、指南、实施细则等方面的内容未作出明确的规定。2019年，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会联合发布《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》，明确提出必须建立专门的干细胞研究伦理审查委员会，以满足干细胞临床研究监管的需要。因此，获得国家批准或有备案意向的医疗机构，应当按照相关管理规定和指南，及时调整和改进伦理委员会组织架构，及时制定适用于本医疗机构的干细胞临床研究伦理审查标准操作程序，有效控制干细胞研究风险。

针对伦理委员会中的委员，极少具备干细胞研究背景的问题。随着干细胞研究的深入，笔者认为有必要结合干细胞临床研究备案机构的具体情况，调整伦理委员会成员的构成，尽量增加更多具备专业背景的委员加入，或者成立专门的干细胞伦理委员会，避免伦理审查过程中的偏倚。

医疗机构内部在没有足够多的具备干细胞研究背景的情况下，可以院外临时聘请相应的专家，作为院外委员或者特别代表参与干细胞临床研究项目的伦理审查。需要注意的是，作为特别代表的人员可以在审查过程中发表意见，但是没有投票表决权。

3.2 加强知情同意审查，落实跟踪审查机制

为了让受试者能够自愿选择是否加入干细胞临床研究项目，研究者应当详尽告知研究过程及其他相关内容，做好知情同意工作。伦理委员会在对干细胞临床研究项目进行审查时，应当重点对知情同意的内容进行严格的审查。审查的要点主要包括：干细胞制剂的质量、研究存在的主要风险、研究过程的质量控制、可能产生的不良及处理方法、受试者保险及相关补偿措施，知情同意是否充分且易于受试者理解是审查的一项重要内容。

各医疗机构伦理委员会制定跟踪审查的依据来自《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，但该原则的相关规范较为宏观，在具体实践中难以形成统一的规范，在一定程度上也丧失了伦理委员会的监管力度。因此，相关部门有必要从制度建设上制定一套规范统一、操作性强的跟踪审查标准操作规范，以利于各伦理委员会落地实施，严格对标执行。各医疗机构伦理委员会也应当拓宽跟踪审查形式，主动介入干细胞临床研究项目的实施过程监管，实施全过程管理，梳理审查流程，建议可利用信息化手段落实跟踪审查机制，强化责任意识、主体意识，将伦理审查落到实处，充分发挥委员会作用。

3.3 完善培训机制，确保研究项目符合伦理规范

研究者是临床研究项目实施的主体，其伦理审查意识和受试者保护意识影响着项目方案和受试者保护机制的实施，决定着伦理审查意见的最终落地。有研究显示，我国公立医院医务人员对干细胞临床研究的伦理要求认知仍有待提高[10]。因此，有必要帮助干细胞临床研究的发起者树立良好的伦理审查和受试者保护意识。笔者建议，准备申请干细胞临床研究机构备案或已经成功备案的医疗组织，应就干细胞临床研究中伦理审查要求、风险控制、受试者保护等内容组织定期的培训，提高医务人员的伦理认知。

同时，医疗机构伦理委员会也应当重视伦理委员会委员的培训，确保伦理委员会成员均接受药物临床试验和伦理培训。以院内伦理审查会为契机，由伦理办公室组织学习材料，在审查会结束后组织集中的讨论和学习。每年安排委员外出参加干细胞临床研究GCP及伦理的培训，不断增强委员的审查能力，提高审查效率。