不良因素对妊娠期哮喘孕妇及子代的影响及管理进展

韩国敬,胡红

中国人民解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科,北京 100853

全球大约10%的孕妇罹患哮喘[1]。妊娠期哮喘不仅影响孕妇,还可影响胎儿。目前妊娠期哮喘的全程化管理尚不理想。轻度哮喘的孕妇中,导致病情急性加重的风险为8%,而中度或重度哮喘的孕妇中,导致病情急性加重的风险分别为47%和65%[1]。2020年GINA及我国支气管哮喘防治指南等均提出未控制的哮喘与许多母亲和胎儿并发症有关,包括妊娠高血压综合征、子痫前期、阴道出血、复杂分娩、围生期病死率增加、早产、低体质量胎儿和新生儿缺氧等[2-4]。近年文献[5-9]报告因疾病因素、环境因素等对哮喘期孕妇及其子代的终生健康产生影响。如果妊娠期哮喘能够得到优化管理,同时规避不良因素,将对哮喘孕妇的长期健康及预防子代学龄前期哮喘的发生至关重要。

1 哮喘疾病因素

1.1 哮喘急性加重 哮喘合并妊娠除增加孕妇发生子痫及妊娠高血压综合征风险外,还会增加新生儿呼吸道疾病患病率、围生期不良结局的风险,包括早产、出生低体质量和子痫前期,以及子代患过敏性疾病风险[1,10]。哮喘孕妇导致新生儿先天性畸形、新生儿死亡和住院的不良结局及一系列产妇和胎盘并发症,包括妊娠糖尿病(GDm)、胎盘前置和剖宫产(CS)[11]。有急性加重史的哮喘孕妇其新生儿出生低体质量的风险增加了3倍[11]。Kim等[12]报道一项包括9 765例无急性加重史和546例有急性加重史的哮喘孕妇大样本研究发现,妊娠哮喘急性加重孕妇的剖宫产、子痫前期更多见,该结果可能与加重期使用OCS治疗有关,该研究认为哮喘控制良好,尤其是对哮喘加重期的控制,有利于新生儿健康,提示哮喘急性加重增加围生期孕妇及胎儿不良结局风险。

1.2 中重度哮喘或未控制哮喘 重度哮喘孕妇会增加子代患哮喘的风险。在一项基于人群的队列研究中,发现中度至重度哮喘孕妇或未控制的哮喘孕妇与子代早发持续性哮喘的患病率增加有关[13]。Ali等[14]在妊娠期间孕妇哮喘加重与围生期不良结局的研究亚组分析中发现,与轻度哮喘相比,中-重度哮喘组发生SGA的风险明显增加。未控制性哮喘可能会增加母体哮喘致胎儿缺氧,通过胎盘功能的改变导致胎儿生长减少和胎儿肺发育受损。目前对母亲哮喘严重程度、是否控制以及后代哮喘表型的潜在机制知之甚少。一项集中在妊娠期间哮喘的严重程度和控制以及后代哮喘风险的研究,表明患有中度至重度未控制哮喘的母亲其儿童患哮喘的风险高于患有轻度控制哮喘的母亲[5]。

1.3 过敏性哮喘 在美国每5个孕妇中就有1个患过敏性疾病,尤其是过敏性鼻炎或哮喘[15]。妊娠期过敏性哮喘的诊断应优先选择询问病史和过敏史,结合其既往史、过敏史及体外检验辅助诊断。动物试验发现过敏性哮喘改变了胎盘的表型,抑制了胎儿的生长和肺发育。与非过敏性哮喘母羊相比,过敏性哮喘的妊娠母羊胎儿体质量降低了12%,且胎儿中肺表面活性蛋白SP-B和表面活性蛋白D胎儿明显降低[16]。母鼠在妊娠期间过敏性气道炎症的IgG糖基化可影响子代免疫系统发育及与子代哮喘易感性相关[17]。

2 环境因素

2.1 过敏原暴露 室内尘螨污染和宠物饲养是哮喘发病的重要危险因素。对于有明确过敏原的哮喘孕妇,在孕期接触致敏原后有发生哮喘急性发作的风险[18]。在胚胎时期接触高水平的室内尘螨过敏原会增加儿童期哮喘风险[4]。目前没有证据证明减少宫内或早期接触单一过敏原(不论是空气过敏原还是食物过敏原)能有效地降低哮喘发病,不推荐单方面的干预措施,建议对哮喘有效控制可减少不良结果[4]。在英国的一项研究提出,早期接触屋尘螨和猫毛等过敏原,与儿童呼吸道过敏无线性关系，反而降低了儿童5岁时发生IgE过敏和哮喘的风险[6]。来自英国的另一项研究,妊娠早期人工干预避免接触屋尘螨,结果显示在患儿1岁时呼吸道疾病减少,但后续结果中发现干预组的过敏表现增多,而肺功能较好[19]。大量的出生队列研究、纵向研究以及横断面研究对家庭早期接触宠物是否会引发后续哮喘或其他过敏性疾病进行了讨论,但目前尚无统一结论[4]。建议哮喘孕妇应避免接触任何潜在的诱发哮喘的吸入性过敏原,如动物皮屑,房屋灰尘,烟草烟雾和刺激性气体。

2.2 接触空气污染及臭氧 大气污染物可能增加了新生儿呼吸系统转归的风险。Seeni等[20]对2002年至2008年医疗记录有呼吸道症状的223 375例新生儿与大气污染物的相关性进行统计,在妊娠前和妊娠前3个月暴露于≤10 μm的颗粒物(PM),孕期接触≤2.5 μm的颗粒物(PM2.5)和一氧化碳(CO),新生儿短暂呼吸急促风险分别增加了9%～10%、17%、10%。在妊娠前3个月和整个孕期接触PM2.5,妊娠第4、5、6月接触CO和整个孕期持续暴露于臭氧,胎儿窒息风险分别增加了48%～84%、28%～32%、34%～73%。而氮氧化物(33%～42%)和臭氧(9%～21%)浓度升高会使整个妊娠期孕妇呼吸窘的风险增加。但该研究未发现这些污染物与母亲哮喘的关系。2016年Mendola等[21]证实患有哮喘并暴露于空气污染的孕妇早产风险增高,且妊娠29周时接触直径<2.5 μm(PM2.5)的颗粒,妊娠35周时接触交通相关污染物,如氮氧化物(NOX)与早产有显著相互作用。

2.3 烟雾暴露 吸烟是哮喘孕妇中常见的问题。澳大利亚和英国最近的两项研究报告说,哮喘妇女的吸烟率高达>20%[22-23]。吸烟被认为是妊娠期间哮喘加重的危险因素,吸烟导致伴有更频繁的急性加重和更严重的喘息症状[24]。正在吸烟及既往吸烟的哮喘孕妇发生哮喘控制不佳的概率是从未吸烟的哮喘孕妇的4.5倍[25]。哮喘孕妇被动吸烟会导致妊娠并发症升高,且对肺功能和呼出气一氧化氮(FENO)有显著降低[25]。此外,与从未吸烟且无被动吸烟的哮喘孕妇相比,从未吸烟被动吸烟哮喘妇女在妊娠期间哮喘控制不佳的可能性增加2.9倍[25]。非吸烟孕妇接触环境烟草烟雾(ETS)与一些不良围生期结局有关,包括出生体质量下降、头围较小和死产[26]。文献报道胎儿和出生后暴露于父母吸烟出现早产、胎儿生长受限、低出生体质量、婴儿猝死综合征、神经发育和行为问题、肥胖、高血压、2型糖尿病、肺功能受损、哮喘和喘息等负面影响[24]。有研究[27]表明,妊娠期间吸烟会增加血清甲状腺激素T3和T4水平,这可能解释胎儿体质量减轻和随后低出生体质量。孕期吸烟的哮喘女性,婴儿因呼吸道疾病住院概率增加,1 min及5 min Apgar II 分数较低[28]。产前在子宫内暴露ETS可能导致表观遗传程序改变,导致子代哮喘易感性增加[29]。

3 其他因素

3.1 病毒性呼吸道感染 呼吸道病毒感染是哮喘孕妇触发哮喘发作的一个重要因素,40%～85%的哮喘加重与上呼吸道(URT)病毒感染有关,其中60%是由鼻病毒引起的[30]。90%鼻病毒的受体ICAM-1在哮喘患者的下气道上皮内上调,哮喘患者可能比健康人更容易感染鼻病毒[30]。Murphy等[31]报道,感冒的严重程度可以预测继发哮喘的恶化程度。呼吸道病毒感染可能与出生时低体质量、先兆子痫等不良结局有关。哮喘孕妇则更容易受到病毒感染,可能是由于感染激活了炎症途径,使妊娠相关的抗病毒干扰素反应受损、或内皮细胞功能缺陷、黏液过度产生或肺泡巨噬细胞功能障碍[31]。哮喘孕妇在流感季节呼吸道相关住院的风险比无哮喘孕妇高10倍,且症状更重。感冒的哮喘孕妇呼吸道病毒PCR阳性比PCR阴性更易发生先兆子痫[31]。

3.2 哮喘用药依从性降低 未坚持哮喘用药和吸入剂滥用是阻碍妊娠期哮喘控制的2个最常见的原因。2020 GINA建议,妊娠期哮喘治疗原则为遵循指南以维持哮喘最佳控制、减少风险,防止恶化,同时兼顾药物安全性[2]。要保持哮喘控制,妊娠期哮喘的治疗应与非妊娠妇女相同。然而,尽管已有大量的妊娠期间吸入糖皮质激素和β2激动剂的安全证据,但调查显示因担心对胎儿产生副作用,24%～29%的哮喘妇女在妊娠期间停止哮喘药物治疗[32]。大约三分之一孕妇在妊娠期间出现哮喘控制不佳。

3.3 焦虑抑郁及精神紧张 研究发现,来自社会弱势地区的哮喘孕妇,自我报告焦虑和抑郁的患病率达到了45%,其中21%的孕妇使用抗抑郁药物；与没有焦虑/抑郁的孕妇相比,患有焦虑和抑郁的哮喘孕妇更容易发生哮喘控制不佳,但未发生急性加重[33]。另一项研究表明,哮喘孕妇焦虑增加显著，增加了后期哮喘加重的概率。

3.4 血清维生素D水平 多数妊娠期哮喘孕妇的血清维生素D水平偏低,孕妇低25(OH)D水平会增加孕妇和新生儿不良结局的风险,包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、早产和出生低体质量儿以及子代哮喘。澳大利亚一项关于有无哮喘孕妇血清维生素D的研究中提出高维生素D水平(≥75 nmol/L)的哮喘孕妇发生先兆子痫的风险低,同时哮喘控制更佳[34]。在Mirzakhani等[35]的研究结果表明,哮喘妇女在妊娠期间的低维生素D水平是导致孕期哮喘加重的一个危险因素。低维生素D水平与婴儿喘息、需急症治疗和口服皮质类固醇(OCS)的发病率有关[36]。因此,妊娠早期补充适量维生素D可减少哮喘和子代的儿童期哮喘。

3.5 肥胖与哮喘 患有哮喘的孕妇肥胖率更高。一项澳大利亚研究表明,哮喘孕妇的BMI值明显高于来自同一产前诊所的一组没有哮喘的妇女[37]。瑞典数据表明,哮喘孕妇比没有哮喘的孕妇更容易肥胖(15.9%∶10.3%)。在巴西的一项研究中,14.6%的哮喘孕妇肥胖,48.5%超重[38]。妊娠期间体质量超重对将来子代患哮喘或其他特应性疾病的风险明显增加[12-13]。肥胖相关的气道炎症会使哮喘症状恶化。肥胖的哮喘孕妇更易出现早产、新生儿低体质量,且易合并中重度哮喘。

3.6 肠道细菌 哮喘孕妇与胎儿生长迟缓有关,肠道微生物影响胎儿生长,诸多证据表明,产前哮喘可能会影响婴儿肠道菌群[39]。乳酸杆菌对经阴分娩及母乳喂养有益,且对抗感染药物敏感。有证据表明,早期肠道微生物暴露在儿童哮喘的发展中起着重要的作用[4]。妊娠期间的母亲哮喘、孕前BMI、分娩方式(阴道、剖宫产)、有特应性病史的母乳喂养母亲、母亲应激和抗生素暴露被认为是导致哮喘发展的婴儿肠道微生物群的主要关联因素[40-42]。

4 不良因素的预防和管理

建议对妊娠期哮喘孕妇进行孕期全程化管理：建议开展以哮喘孕妇为中心的多学科协作管理方案,包括呼吸科及产科医师、临床药师及护士等参与管理。(1)评估哮喘病情：建议每月1次评估哮喘症状及肺功能,包括哮喘症状控制、ACT及ACQ评分。建议中重度哮喘每月使用流速仪测定PEF,保证PEF或FEV1>70%预计值。建议每月1次呼出气一氧化氮(FeNO)检测,根据FeNO指导哮喘用药。(2)控制哮喘急性加重的不良因素：避免接触过敏原及污染的空气,避免接触烟草、避免焦虑抑郁及精神紧张,避免呼吸道感染。(3)加强妊娠期哮喘患者教育：建议妊娠期哮喘孕妇在妊娠期间继续服用哮喘药物,以确保控制哮喘。正确使用吸入装置、管理体质量、避免使用对胎儿和孕妇有损害或不安全的药物。(4)管理及治疗妊娠期哮喘并发症：如过敏性鼻炎、胃食管反流症及肥胖等。(5)定期检查胎儿监测：对妊娠期中重度哮喘或哮喘控制不佳的孕妇,建议孕32周开始进行超声检查及产前胎儿检查。(6)妊娠哮喘急性发作管理：当患者有胸闷、气短、喘息症状或呼气流量峰值(PEF)下降20%或胎动减少时,应立即在第1小时每20分钟吸入2～4吸硫酸沙丁胺醇气雾剂,在使用SABA时应同时增加ICS剂量,当血氧饱和度(SaO2)<90%[可使用指夹式血氧仪测量指脉氧饱和度(SpO2)],立即吸氧,保持氧饱和度94%～98%以保证孕妇及胎儿有足够的氧供。中重度哮喘急性发作患者应立即到医院就诊,重度哮喘急性发作应及早转诊至重症监护室治疗。

哮喘急性发作、中重度哮喘或未控制哮喘对妊娠期哮喘孕妇及子代均会产生疾病风险,而接触过敏原、烟草及污染的空气、呼吸道感染及肥胖等不良因素也会对哮喘孕妇及胎儿的健康构成威胁。对孕妇哮喘的已知不良因素应早期规避或干预,进行妊娠哮喘患者全程管理可保护孕妇哮喘身心健康及改善胎儿预后。