肝硬化合并急性上消化道出血的预后评分系统对比

赵艳,赵倩,任牡丹,卢桂芳,卢新兰,和水祥

急性上消化道出血是是肝硬化最常见的并发症，属于临床急症，6周的死亡率高达15%～20%，严重危害患者的生命安全[1]。而肝细胞癌合并肝硬化的患者更是同时遭受肿瘤负荷及肝硬化导致曲张静脉出血的威胁。虽然目前临床上有曲张静脉套扎粘堵术、经颈静脉肝内分体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS)等治疗方式可供选择，但对于急性曲张静脉破裂出血治疗失败率可高达20%[2]。因此，准确评估肝硬化患者的急性上消化道出血预后非常重要。目前在临床工作中，Child-Pugh评分、终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)及中性-淋巴细胞比(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是比较常用的评分方式[3-5]。Child-Pugh评分是由Child及Turcotte提出的用来评估曲张静脉破裂出血手术治疗的风险评分系统。MELD是用来预测TIPS手术预后的评分系统，由于是基于终末期肝病的患者提出的评分系统，现在广泛用于评估肝移植患者的优先次序。NLR评分系统是用来反映炎症指标的，也可以反映肝脏纤维化的程度。但是，这些评分系统均没有基于肝硬化合并急性消化道出血患者的参数设计。最近，由Bai等[6]提出了肝硬化急性上消化道出血评分系统(cirrhosis acute gastrointestinal bleeding，CAGIB)，并且在内部队列验证中发现，与Child-Pugh、MELD、NLR相比，能更好地评估出血患者的预后。本研究回顾性分析西安交通大学第一附属医院2019年间收治的肝硬化合并急性上消化道出血的患者，分析其预后影响因素，并对目前的预后评分系统进行比较。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年1月至12月我院收治的328例肝硬化合并急性上消化道出血的患者。其中，男性患者195例，女性患者133例，平均年龄(55.9±4.2)岁。纳入标准：①患者年龄18～80岁；②肝硬化门静脉高压导致的急性上消化道出血的患者；③具备肝功能、凝血等实验室检查指标。排除标准为:消化道溃疡性疾病、炎症性肠病、不明原因消化道出血及其他因素导致的消化道出血。因此项研究为回顾性分析研究，我院医学伦理委员会批准免除患者知情同意书。

1.2 观察指标

收集患者如下数据：年龄、性别、病因、消化道出血史、肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、腹水、是否合并肝癌及院内死亡情况。实验室检查数据包括：白细胞、血小板、红细胞、血红蛋白、白蛋白、总胆红素、血清肌酐、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷酰胺转酞酶、凝血酶原时间、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数。对所有患者进行Child-Pugh、MELD、NLR及CAGIB评分。

1.3 评分方法

MELD终末期肝病模型=0.957×loge(肌酐 mg/dL)+0.378×loge(总胆红素 mg/dL)+1.120×loge(INR)+0.643×(肝硬化病因,0代表酒精性肝病和胆汁淤积性疾病，1代表其他原因)[7]。

CAGIB肝硬化急性上消化道出血评分系统=糖尿病(是=1，否=0)×1.040+肝癌(是=1，否=0)×0.974+总胆红素(μmol/L)×0.005-白蛋白(g/L)×0.091+谷丙转氨酶(U/L)×0.001+肌酐(μmol/L)×0.012-3.964[6]。

NLR中性粒细胞淋巴细胞比值是绝对中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值[5]。

Child-Pugh肝功能评分系统评分由肝性脑病、腹水、胆红素、白蛋白、凝血五个因素构成[4]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 肝硬化伴急性消化道出血患者预后的影响因素分析

总体上，共有328例肝硬化伴急性消化道出血的连续病例纳入分析。乙型病毒性肝炎是肝硬化最常见的原因，占55.2%。57例(17.4%)患者合并肝癌。8例患者接受了肝移植，81例患者接受了TIPS治疗，129例接受过食管曲张静脉套扎，132例接受了胃底曲张静脉粘堵。整体队列的Child-Pugh、 CAGIB、MELD及NLR评分的平均值分别为7.5±1.7、-5.6±1.1、6.5±0.7和6.6±9.1。20例患者发生了院内死亡。院内死亡患者与非院内死亡患者的基线资料列于表1。两组之间相比，发生院内死亡组的年龄、Child-Pugh B及C比例、合并腹水、肝性脑病、肝癌的比例均高于未发生院内死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。在实验室检查方面，发生院内死亡组的白细胞计数、总胆红素、肌酐、国际标准化比值、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷酰胺转酞酶、凝血酶原时间、中性粒细胞计数均高于未发生组，而红细胞计数、白蛋白低于未发生院内死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，发生院内死亡组的Child-Pugh、CAGIB、MELD及NLR评分比未发生组更高，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 Child-Pugh、CAGIB、MELD及NLR评分系统的对比

在整体包含了328例患者的队列中，Child-Pugh评分、CAGIB评分、MELD评分及NLR评分的AUC值分别为0.836(95%CI0.791～0.875)、 0.827(95%CI0.781～0.867)、0.764 (95%CI0.714～0.809)、 0.687(95%CI0.633～0.737)，见图1。其中，Child-Pugh与NLR之间的差异有统计学意义(P=0.037)。

在剔除肝癌的271例患者队列中，Child-Pugh评分、CAGIB评分、MELD评分及NLR评分的AUC值分别为0.840(95%CI：0.790～0.882)、0.728(95%CI：0.671～0.781)、0.742(95%CI：0.685～0.794)、 0.726(95%CI0.668～0.779),见图2。

表1 发生院内死亡组与未发生组组间基线资料对比

图1 整体队列的四种评分系统的ROC曲线对比

图2 去除肝癌队列的四种评分系统的ROC曲线对比

3 讨论

急性上消化道出血是肝硬化的致命并发症。即便采取及时有效的治疗，治疗失败率仍然高达20%。因此，目前的共识认为早期评估肝硬化上消化道出血的死亡风险非常重要[2,8]。我们的研究回顾性纳入肝硬化伴急性上消化道出血的患者，评估了患者的预后影响因素，并对比了现在使用较多的四种预后评分系统的差异。与西方人群研究不同的是，本研究大多数患者的肝硬化病因为病毒感染；同时我们也纳入了伴有肝癌的肝硬化上消化道出血患者并评估其预后；此外，这项研究也是第一个CAGIB评分的外部队列验证。研究结果显示，Child-Pugh评分、CAGIB评分、MELD评分对于肝硬化上消化道急性出血的预后评估均具有较好的价值，AUC值均大于0.7，Child-Pugh的分值最高。而在除了肝癌的队列中，Child-Pugh评分、CAGIB评分、MELD评分及NLR均可以较好地预测肝硬化急性上消化道出血患者的预后，同样，Child-Pugh评分的AUC值最高。

目前，有多种评分系统用于评估消化道出血的预后。常见的有Child-Pugh、MELD、NLR、GBS(Glasgow-Blatchoford score)评分、Rockall 评分、AIMS65评分、CANUKA评分等。其中，GBS评分、Rockall 评分、AIMS65评分、CANUKA评分不是专门为肝硬化曲张静脉出血而设计的。近期的研究显示这些评分在非肝硬化上消化道出血的预后评估中是准确的[9]。而对于有肝病基础的患者预后来说，Child-Pugh、MELD、NLR是目前临床应用率较高的评分系统。Child-Pugh最为古老，在1964年由Child和Turcotte共同提出，后经Pugh在原基础上修改，包括了五项因素反映肝硬化的程度：白蛋白、胆红素、腹水、肝性脑病及凝血酶原时间。计算简单、数据较容易得到是其优点。但是Child-Pugh评分系统仍然存在诸多局限性。比如肝性脑病及腹水主观性太强，且容易受到利尿剂等治疗的影响，没有纳入反映肾功的因素。此外，肝功能较差的患者容易统一归类为C级而没有得到进一步的细分[10]。

在这种背景下，MELD评分系统应运而生。由于急诊TIPS死亡率较高，为了更好地预测TIPS患者的术后生存时间，Malinchoc等对TIPS手术治疗急诊出血的患者进行预后分析，总结出肝硬化病因、肌酐、胆红素、凝血酶原国际标准化比值是TIPS术后患者生存的独立预后因素，从而建立了MELD评分系统。目前在临床工作中，MELD评分系统主要用于评估肝移植的优先顺序。Salerno等[11]研究评估了MELD评分与Child-Pugh评分，发现MELD在预测短期死亡率方面优于Child-Pugh。但当预测长期死亡率或在慢加急肝功能衰竭患者上，Peng等系统综述表明Child-Pugh优于MELD评分。同样，也有其它研究发现MELD与Child-Pugh之间没有较大差异[12-13]。因此，这两者优劣性与其所应用的人群及观察终点有关[4]。MELD的局限性在于主要用来评估终末期肝硬化的程度，再加上MELD的算法较为复杂，限制了其在临床中的广泛应用。而NLR评分系统是用来预测包括胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤的预后评价方法，它包括了两个主要的因素即中性粒细胞和淋巴细胞计数，这两种主要的免疫细胞参与了肝脏炎症纤维化及坏死的进程[14-15]。既往研究发现，这些炎症因子指标与肝脏纤维化的程度相关，可以用来反映肝硬化及纤维化程度[16]。施海东[17]等研究表明乙肝肝硬化失代偿期患者的NLR壁纸与血清乙肝病毒抗原水平呈正相关，可作为肝硬化治疗的预后指标。梁利民等[18]探讨了中性粒细胞与淋巴细胞比值评估肝硬化患者的价值，结果显示NLR对失代偿期肝硬化患者1年生存率有较好的预测价值。Peng等[19]系统综述表明NLR在非酒精性脂肪性肝病中可以准确评价患者的预后。但是，NLR评分系统不能反映肾功能、凝血等其他肝损害的影响因素。在我们的研究中，NLR的AUC值均低于其他评分系统，说明了单纯从炎症的角度反映肝硬化程度较不准确。Bai等提出的CAGIB评分系统，纳入了包括胆红素、白蛋白、肌酐、转氨酶、糖尿病及有无合并肝癌这几个因素。这与我们的研究有类似的结果。既往的研究也表明有无合并肝癌是急性上消化道出血的预后影响因素。[20-21]。

综上所述，我们的研究结果表明相比于NLR评分系统，Child-Pugh评分、CAGIB评分、MELD评分对于肝硬化急性上消化道出血的预后评估均具有较好的价值，Child-Pugh评分的预后价值最高。未来，还需要进一步的前瞻性大样本量研究来证实我们的结果。