序贯化疗系统性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性肾病1例

高兴连，童宗武，杨崇猛，赵艳红，卢永新，丁 蓉

(昆明医科大学第六附属医院 肾内科，云南 玉溪 653100)

系统性免疫球蛋白轻链(AL)型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关，病因及发病机制仍在不断探索中，遗传因素的作用尚不确切。临床表现为多系统受累，肾脏主要以肾病综合征多见，循环系统主要为低血压，心脏肥厚等，部分可有肝、脾、舌等肿大。该病诊断主要依赖肾活检、血清蛋白电泳、骨髓穿刺、肝穿刺病理检查等，对于分类困难的患者，可行基因检查协助诊治[1]。我国AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势[2]。过去此病生存率低，患者在确诊12个月内的病死率在30%～40%，而肾淀粉样变性病是系统性淀粉样变性病患者发病和死亡的主要原因，主要表现为肾病综合征(尿蛋白定量>3.5 g/24 h)，部分伴有肾功能不全[3]。此病治疗主要为抑制单克隆免疫球蛋白合成，但尚缺乏统一的治疗方案，现将我院1例AL型淀粉样变性肾病的诊疗过程报道如下。

1 临床资料

患者，男, 42岁, 2020-04-25 10:00因“双下肢水肿4天”入院。既往体健。患者4天前无诱因出现双下肢水肿，伴尿量减少，昼尿1～2次，夜尿0～1次，每次尿量250 ml，略感恶心、脐周隐痛、腹胀，伴腹泻，每天解稀便2～3次，当地卫生院予“利尿剂及消食片(具体不详)”治疗，症状无好转，至某县医院就诊，查“尿蛋白3+、血清白蛋白(ALB)24.80 g/L、甘油三酯(TG)4.59 mmol/L”，即到我院诊治，诊断 “肾病综合征”收住。入院时查体：血压110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；皮肤、黏膜无苍白；眼睑无水肿；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音；心界无扩大，心率105次/min，无杂音；腹软，下腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及，双肾区无叩击痛，移动性浊音阳性；双下肢膝关节以下轻度凹陷性水肿。2020-4-25在县医院肝功能：总蛋白(TP)54 g/L、ALB 24.80 g/L；血脂：总胆固醇(TC)17.1 mmol/L、TG 4.59 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)11.44 mmol/L；尿常规：蛋白质(3+)；肾功能正常。入院诊断：肾病综合征。

入院后辅助检查 ①血液检查：凝血4项, 血栓三项：活化部分凝血激酶时间(APTT)44 s、凝血酶时间(TT)22.2 s、D-二聚体(D-Di)1.29 μg/ml；血沉36 mm/1 h；肝功能：血清TP 40.3 g/L、ALB 18.9 g/L、ALB与球蛋白比值(A/G)0.88、前白蛋白(PA)131 mg/L、天冬氨酸转氨酶(AST)56 IU/L、碱性磷酸酶(ALP)204 IU/L、γ-谷氨酰转移酶(GGT)289 IU/L、岩藻糖苷酶(AFU)72 IU/L；肾功能：肌酐(CREA)85 μmol/L、尿酸(UA)440 μmol/L、肌酐清除率(Ccr)79.23 ml/min。血脂：TC 11.29 mmol/L、TG 3.23 mmol/L、LDL-C 9.1 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.39 mmol/L；电解质、感染性标志物、血常规、糖三联、类风湿性标志物、常规心肌标志物、心力衰竭标志物示正常；输血三项、抗HIV抗体阴性；甲状腺功能8项：三碘甲状腺原氨酸(T3)0.54 μg/L、人促甲状腺素(H-TSH)7.497 mIU/L；肿瘤标志物A组：铁蛋白857 μg/L、糖类抗原(CA125)214 kU/L；抗核抗体谱18项、血管炎(ANCA)8项、抗磷脂谱8项均阴性；血清免疫固定电泳：未发现异常单克隆条带；血清蛋白电泳：未发现M蛋白。②尿液检查：尿液及尿沉渣定量分析：蛋白(4+)、白细胞4～6、红细胞0～1；尿本周蛋白定性试验阴性；早期灵敏肾功能：β2-微球蛋白1.27 mg/L、免疫球蛋白 >200 mg/L、尿微量白蛋白 >500 mg/L；24小时尿蛋白定量：尿蛋白34 398 mg/L、尿蛋白定量17 199 mg/24 h。③影像学检查：腹部彩色超声：肝内中强回声结节(不除外血管瘤)；胆囊壁水肿、增厚；腹腔积液；双肾形态、大小正常。颈部血管彩色超声未见异常。心脏彩色超声检查：二维超声心动图及彩色血流检查正常(超声提示左侧胸腔积液)。全腹CT检查:腹盆腔散在积液；肝胆胰脾右肾及膀胱平扫未见异常；扫描范围内双肺下叶炎症并双侧胸膜腔少量积液。X线检查：骨盆骨质未见异常，头颅骨质未见明确异常，提示寰枕及颈2、3椎融合。心电图：窦性心律，正常范围心电图。④骨髓活检：表现有核细胞增生明显活跃，以粒系增生明显且伴有退行性改变。

肾脏病理报告：送检肾穿刺组织常规做苏木精伊红(HE)、PAS、PASM、Masson染色，主要为肾皮质，可见54个肾小球，其中3个肾小球球性硬化。其余肾小球系膜区有大量粉染的均质无结构物质沉积，使部分肾小球系膜区增宽，肾小球基底膜出现节段性睫毛样变化，毛细血管襻受压，系膜区、上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，个别肾小管萎缩，肾间质散在炎症细胞浸润，无明显纤维化，小动脉管壁增厚，可见粉染的蛋白样物沉积，官腔狭窄。特殊染色：刚果红染色+，氧化刚果红+。免疫荧光：IgG(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(-)、Fib(-)、AlB(-)、Kappa(+)、Lamda(-)、AA(-)、IgG1(-)、IgG2(-)、IgG3(-)、IgG4(-)、PLA2R(-)、TSHD7A(-)；沉积部位及方式：ALB 肾小管可见重吸收小滴、血管Kappa(+)、Lamda(-)、AA(-)。电镜：肾小球：镜下检到2个肾小球。毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻部分受压，肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜：节段性增厚，厚度约250～600 nm。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀、空泡变性；足突剥脱。系膜区：系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。系膜区和基底膜内可见大量纤维样物质沉积，直径约8～12 nm, 僵硬无分支，排列杂乱。肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性，肾间质无特殊改变。肾间质血管：毛细血管腔内见红细胞簇集。见图1～3。

图1 组织学检查

图2 免疫荧光染色

图3 电镜观察

肾脏病理诊断：肾淀粉样变性肾病，AL型。最终诊断 AL型淀粉样变性肾病。住院期间予保肾、降脂、补充ALB、利尿、抑酸护胃等治疗，期间并发“呼吸道感染、菌血症”，予抗感染治疗。化疗：2020-05-13、20、27及06-03行环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松(CBD)化疗方案[环磷酰胺0.48 g(0.1 g/kg)、硼替佐米2 mg、地塞米松40 mg]治疗，共完成1个疗程。并于06-10开始环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松(TCD)化疗方案(连续服用沙利度胺75 mg/晚，环磷酰胺480 mg、地塞米松40 mg 静脉滴注，每月1次)。

经过长达约5月的随诊治疗，患者双下肢水肿已基本消退，腹腔积液明显减少，腹胀已基本缓解，肝脏回缩至肋缘以内，尿蛋白定量降至1 g/24 h，尿量增加至2000 ml/d。整个病程，患者病情相关指标变化，见图4。

图4 病情相关指标变化

2 讨 论

本病的致病物质-淀粉样物质来源不同，包括非正常蛋白产物、野生型蛋白的分泌增多或减少或遗传性蛋白变性，但是所有的纤维类型实质上有相似的超微结构，其β-片层结构在特定的空间有结合刚果红染料的能力，这是诊断的一项依据。组织学染色、免疫荧光或免疫组织化学可用来分型，不能确定的可通过激光纤维切割联合以蛋白质组学为基础的液相质谱分析(LMD/MS)进行确定[4]。该例患者为中年男性，诊断除了根据病史及临床症状及体征，依靠肾穿刺病理活检已确诊。因部分多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)可表现为淀粉样变，又称MM相关淀粉样变，最常见为轻链型淀粉样变，是否合并MM或原发病因为MM将影响患者的治疗策略及预后[5-6]，本例患者骨髓活检、尿本周蛋白检查均阴性，亦无溶骨性病变、高钙血症等临床表现，但未做多部位骨髓穿刺，仍需继续密切观察随访，如出现骨痛、骨折、高钙血症、贫血等，可再次行骨髓穿刺检查等警惕多发性骨髓瘤。

该病目前尚无最佳治疗方案，在过去，治疗方案主要为以马法兰为主的综合方案，而近30年来，随着新药的不断出现，研究证据的不断更迭，已逐渐变化为“硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松、沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松”等化疗方案，取得了比较好的疗效，提高了患者的生存率，我国的临床指南也推荐上述方案为一线用药[7]。越来越多的研究证据已证明硼替佐米、沙利度胺为基础的化疗在AL型淀粉样变性病中的疗效，黄湘华[8]的研究共纳入72例诊断AL型淀粉样变性患者，所有患者均肾脏受累，接受中位2个疗程的硼替佐米联合地塞米松(BD)治疗，总体血液学缓解率为75%，完全缓解率45%，2年肾脏反应率为60%，2年总体生存率76%，认为BD方案有较好的临床缓解率和远期生存率，可考虑作为临床一线治疗方案。2020年Milani等[9]纳入153例患者的研究表明，对于难治性、复发性AL型淀粉样变性病，波马利度联合地塞米松可取得较为快速的血液学反应。另外，自体干细胞移植(ACST)也取得了较好疗效[10-11]。但是，在2020年林泽宇等[12]总结近10余年来系统型淀粉样变性肾病的国内外治疗方案，其中提出，对于初治患者，ACST为首选方案，对于不能进行ACST的初治患者，“硼替佐米+美法仑+地塞米松”方案较“沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松”可取得更高的缓解率，但患者总生存时间差异无统计学意义。降低淀粉样蛋白生成前体的供应或将其稳定在非淀粉样蛋白生成状态，从而干扰淀粉样蛋白形成和毒性的初始阶段的治疗药物如抗淀粉样蛋白抗体、新兴靶点治疗药物正在积极研究开发中[13-14]，这些新药可能为患者的生存甚至治愈带来曙光和希望。

本例患者经济困难、居住山村、交通不便，根据目前文献及研究结果，原本拟对患者行ACST治疗，但患者及家属拒绝，则为其选择CBD方案诱导缓解，此方案亦需住院输液、费用较高，所以完成一个疗程后予TCD方案维持，此类治疗方案尚未检索到临床报道，现在该病例取得了部分缓解(very good partial response, VGPR)的临床疗效，且尚未观察到器官反应，但需要继续密切随访诊治，若治疗成功，可能为AL型淀粉样肾病患者的治疗提供较为新颖的研究思路。

对于评估疗效，主要通过血液学、尿液学检查及患者全身状态的评估，即使成功地进行了血液学治疗(CR/VGPR)，淀粉样沉积物仍然存在于肾脏中，并且不可能区分新淀粉样沉积物还是旧淀粉样沉积物，这使得在大多数情况下无需进行重复肾脏活检[15]。本例患者仍在继续随访治疗中，若病情再发加重或者出现肾功进行性衰竭等，则必要时行重复肾穿刺及其他相应检查。