导管接触性溶栓联合机械碎栓治疗下肢深静脉血栓形成的效果及对凝血、纤维蛋白溶解指标的影响

马蓓洁 张静波 蔡会欣 戴冬雪 刘丙木 胡晓娇 张丽楠

1 保定市第一中心医院医学检验科，河北 保定 071000 2 保定市第一中心医院血管外科，河北 保定 071000 3 保定市第一中心医院介入科，河北 保定 071000

下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指下肢深静脉腔内血液的异常凝结，其会引起严重的并发症，如急性肺栓塞和血栓形成后综合征导致患者的工作能力和生活质量下降[1-2]。凝血、纤维蛋白溶解系统的异常是导致血栓形成的重要因素[3]。抗凝疗法是下肢DVT的重要治疗方法之一，主要作用是防止血栓进一步生长和其他部位形成新的血栓[4]。导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）可以增强下肢静脉血栓的清除率，延长静脉通畅率，降低静脉功能不全的发生风险[5]。但是，CDT的缺点也很明显，需要随时监测纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）水平，治疗时间长，并且存在脑出血或胃肠道出血的潜在风险。机械血栓破碎技术可以有效减少血栓负荷，减少溶栓药物的使用风险和出血风险[6]。CDT过程中，D- 二聚体（D-dimer， D-D）、Fib、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）参与下肢DVT的发生、发展。本研究探讨CDT联合机械碎栓方案治疗下肢DVT的效果及对凝血、纤维蛋白溶解指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2020年6月于保定市第一中心医院接受治疗的下肢DVT患者的临床资料。纳入标准：（1）患者具有下肢肿胀、疼痛等临床症状，经深静脉血管造影检查证实为下肢DVT；（2）年龄为19～75岁；（3）行CDT治疗，未中途转院及放弃治疗。排除标准：（1）合并恶性肿瘤；（2）合并智力、精神、语言障碍；（3）合并失代偿性心力衰竭、心肌梗死、脑梗死等；（4）有脑血管病史；（5）合并上消化道活动性出血；（6）伴有其他类型的抗凝禁忌证。根据纳入和排除标准，研究纳入120例下肢DVT患者，根据治疗方案的不同将其分为联合组（n＝68）和对照组（n＝52）。联合组患者采取CDT联合机械碎栓方案进行治疗，对照组仅采取CDT方案进行治疗。联合组中，男性38例，女性 30例；年龄38～75岁，平均（51.6±7.7）岁。对照组中，男性26例，女性26例；年龄33～75岁，平均（49.4±9.4）岁。 两组患者的年龄、性别、体重指数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 两组患者的一般资料

1.2 治疗方法

对照组仅采取CDT方案进行治疗：所有DVT患者于诊断后立即开始抗凝治疗，先皮下注射低分子量肝素钠（4100 U，每12小时1次，5 d），后口服华法林 （2.5～5.0 mg，每日1次，持续服用≥6个月），国际标准化比值（international normalized ratio，INR）维持在2.0～3.0。患者取俯卧位，悬垂患侧，使用2%利多卡因进行局部麻醉，在彩色多普勒超声的引导下穿刺患处的腘静脉，并插入6F血管鞘，通过血管鞘进行深静脉造影行CDT。将5F溶栓导管的侧端口置入血栓病灶中，并连续泵入尿激酶（每6小时 20万U）。每24 h通过留置导管检查一次血管造影，并根据溶栓情况调整溶栓导管位置。溶栓时间一般为3～5 d。当患肢肿胀消退或明显消退，血管造影证实血栓形成消失，Fib＜1.0 g/L时停止溶栓[7]。

联合组患者采取CDT联合机械碎栓方案进行治疗：采用与对照组相同的方法建立插管通道，将美国Abbott公司的外周血管球囊扩张导管（6～10 mm）连接至导丝上，扩张髂、股、腘静脉，避免血栓脱落。扩张后，将导丝连接至猪尾巴导管，并将其发送至下腔静脉碎栓，从近端至远端缓慢清除血栓，并逆时针旋转，当导管靠近静脉膜时更换导丝，相同方法旋转碎栓，然后行CDT治疗[8]。术前经健侧股静脉穿刺，放置下腔静脉滤器，防止破碎血栓向近心端移行。

1.3 检测方法及观察指标

检测并比较两组患者治疗前后的血栓弹力图参数[凝血反应时间（reaction time，R）、凝血形成时间（clotting time，K）、血栓弹力图最大振幅(maximum amplitude，MA）值、凝固角（α 角）]、血浆D-D、Fib、FDP、溶栓再通效果（依据静脉血管造影检查结果判断溶栓再通效果，管腔再通直径不足血管管腔的50%为Ⅰ级，血栓完全溶解为Ⅲ级，其余为Ⅱ级）。治疗前、治疗后3 d和治疗后7 d，常规收集患者肘关节静脉血2 ml，进行抗凝处理，并以3200 r/min的速度离心10 min，离心半径为10 cm，分离血浆，检测血浆D-D值、FDP值和Fib值，试剂购自西门子医疗系统有限公司，检测仪器为CS5100型全自动凝血分析仪。采用血清凝血因子记录仪检测R值和K值，行血管造影后测量α角和MA值。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布或近似正态分布的计量资料以（±s）表示，非重复测量数据的组间比较采用两独立样本t检验，重复测量数据组间比较采用重复测量方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Mann-Whitney，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血栓弹力图参数的比较

两组患者组内不同时间点（治疗前、治疗3 d、治疗7 d）的R、K、MA值、α角比较，差异均有统计学意义（F时间＝5.572、5.902、9.419、7.192，P时间＜0.05）。两组患者组间的R值比较，差异无统计学意义（F组间＝1.940，P组间＝0.183）；两组患者组间的K、MA值、α角比较，差异均有统计学意义（F组间＝4.185、6.021、4.737，P组间＝0.044、0.002、0.035）。两组患者的R值在组别和时间上不存在交互作用（F交互＝3.021，P＝0.074）；两组患者组间的K、MA值、α角在组别和时间上均存在交互作用（F交互＝4.281、4.402、4.820，P＝0.041、0.037、0.031）。治疗前，两组患者的R、K、MA值、α角比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 d、7 d后，两组患者的R、K值均高于本组治疗前，MA值、α角均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗7 d后，两组患者的R、K值均高于本组治疗3d时，MA值、α角均低于本组治疗3 d时，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗3 d、7 d 后，联合组的MA、α角均高于对照组，K值低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.0，表2）。

表2 两组患者血栓弹力图参数的比较（±s）

表2 两组患者血栓弹力图参数的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗3 d比较，bP＜0.05；与对照组同时间点比较，cP＜0.05

指标 时间 联合组（n＝68）对照组（n＝52）R（min） 治疗前 5.21±0.88 5.09±0.82治疗3 d 5.67±0.89a 5.93±0.77a治疗7 d 5.97±0.94a 6.10±0.89a K（min） 治疗前 2.34±0.66 2.48±0.61治疗3 d 2.78±0.73a c 3.10±0.68a治疗7 d 2.81±0.81a b c 3.18±0.73a b MA（mm）治疗前 63.5±4.4 64.8±4.1治疗3 d 57.5±5.0a c 53.9±4.7a治疗7 d 55.8±4.5a b c 50.6±3.8a b α角（°） 治疗前 64.8±4.7 64.1±4.3治疗3 d 60.6±4.8a c 57.2±5.0a治疗7 d 58.4±5.0a b c 55.2±4.4a b

2.2 凝血、纤维蛋白溶解指标的比较

治疗前，两组患者的D-D、Fib、FDP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 d、7 d，两组患者的D-D、Fib、FDP均低于本组治疗前，且治疗7 d后，两组患者的D-D、Fib、FDP均低于本组治疗3 d时，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者组内不同时间点（治疗前、治疗3 d、治疗7 d）的D-D、Fib、FDP比较，差异均有统计学意义（F时间＝27.101、10.028、43.201，P时间＜0.01）。两组患者组间的D-D、Fib、FDP比较，差异无统计学意义（F组间＝1.552、1.756、2.104，P组间＝0.384、0.268、0.247）。两组患者的D-D、Fib、FDP在组别和时间上均存在交互作用（F交互＝14.388、4.921、15.296，P＜0.05，表3）。

表3 两组患者凝血、纤维蛋白溶解指标的比较（±s）

表3 两组患者凝血、纤维蛋白溶解指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗3 d比较，bP＜0.05

指标 时间 联合组（n＝68）对照组（n＝52）D-D（μg/ml） 治疗前 34.72±7.33 32.60±8.56治疗3 d 11.40±4.39a 12.01±4.51a治疗7 d 2.20±0.95a b 2.43±0.91a b Fib（g/L） 治疗前 5.10±1.02 4.96±1.12治疗3 d 3.58±1.05a 3.81±0.89a治疗7 d 3.17±0.90a b 3.30±0.86a b FDP（μg/ml） 治疗前 65.28±19.54 62.15±18.55治疗3 d 21.00±8.84a 23.67±7.46a治疗7 d 9.30±2.83a b 10.05±3.58a b

2.3 治疗效果的比较

治疗3 d、7 d后，联合组患者的血管再通效果均优于对照组，差异均有统计学意义（Z＝2.537、2.064，P＜0.05，表4）。

表4 两组患者治疗后的血管再通效果[n（%）]

2.4 并发症发生情况的比较

治疗过程中，两组患者均发生了因溶栓导致的相关并发症。联合组中，牙龈出血2例，小便出血1例；对照组中，牙龈出血5例，小便出血3例，皮下瘀斑2例。联合组患者因溶栓导致的相关并发症的总发生率为4.41%（3/68），低于对照组患者的19.23%（10/52），差异有统计学意义（χ2＝6.699，P＜0.05）。

3 讨论

DVT是骨科的常见临床疾病之一，主要由血管壁损伤、血液循环缓慢和血液高凝状态引起。DVT患者通常表现为患肢持续性肿胀、疼痛、压痛、皮肤温度升高、浅静脉曲张、湿疹性皮炎和患肢色素沉着等症状，这可能导致肺栓塞的发生甚至猝死[9-10]。下肢DVT的早期，血栓处于游离状态，与血管壁的结合较疏松，且易于脱落，可能导致血管阻塞，并且DVT脱落会引起严重的后果[11]。因此，采取有效的方法治疗DVT具有重要意义。

抗凝疗法是DVT的一种基本疗法，而CDT是目前治疗急性下肢DVT的一种安全、有效的方法[12]。但是，在CDT期间，需要将患者反复转移至介入手术室进行静脉造影检查，以监测溶栓效果，这不但增加了患者在X射线暴露的时间，而且增加了医师的工作量[13]。单独采用CDT疗法并不能完全消除血栓，仅能延长凝血时间，并在一定程度上降低复发率。此外，抗凝治疗的过程取决于出血和血栓形成的风险比，这与患者的自身状况高度相关。因此，CDT治疗不利于深静脉通畅，仅能维持浅静脉通畅，可以考虑结合机械性血栓破裂治疗DVT，并保持深静脉通畅。因此，本研究结果显示，治疗3 d、7 d后，联合组患者的血管再通效果均优于对照组患者。

凝血因子的生理特征包括止血、维持和修复血管完整性、促进血管修复、消除炎症，可对DVT患者的损伤产生应激反应[14]。外周血中循环性炎性因子与体内正常血清因子在结构和组成方面存在差异，其中，凝血因子被炎性因子激活，改变其生产过程和最终形式，血液中的生物活性物质得到释放，增加血液的黏度，引起高凝血状态，并起到防御作用[15]。在凝血过程中，任何阶段的凝血因子均可导致血凝块快速形成，从而导致DVT患者形成更严重的血凝块[16]。通过溶栓和碎栓治疗可以减少凝血因子的激活及释放，从而减少血栓的形成。

本研究结果显示，在治疗3 d后、治疗7 d后再次测定两组患者的血栓弹力图参数，结果发现，联合组的K值、α角均明显高于对照组。联合组R短于CDT组，血凝块形成速率低，弹性图变化指标明显好于单纯CDT组。这表明CDT联合机械碎栓方案可以明显改善下肢DVT患者凝血因子的高凝状态，并延长患者术后凝血因子的血栓形成时间，有助于患者康复。

凝血纤维蛋白溶解系统的动态平衡是血栓形成或溶解的重要原因[17-18]。当凝血纤维蛋白溶解系统被激活，Fib在纤维蛋白溶解酶的作用下被降解成各种FDP片段，其中，D-D是最小的FDP片段。因此，D-D、Fib和FDP是反映凝血纤维蛋白溶解系统变化的分子标记[19-20]。本研究结果显示，治疗3 d、7 d，两组患者的D-D、Fib、FDP均低于本组治疗前，差异均有统计学意义。治疗7 d后，两组患者的D-D、Fib、FDP较本组治疗3 d时进一步降低。接受抗凝治疗后，人体的凝血活性下降，导致FIB生成减少，并在纤维蛋白溶解的作用下不断消耗。因此，本研究结果显示，随着治疗时间的延长，两组患者Fib、D-D和FDP的浓度均持续降低，但两组患者组间的D-D、Fib、FDP比较，差异无统计学意义，需要进一步的研究加以验证。本研究结果显示，联合组患者因溶栓导致的相关并发症的总发生率为4.41%（3/68），低于对照组患者的19.23%（10/52）。提示行CDT联合机械碎栓方案的溶栓效果明显，可减少术后不良反应的发生，促进下肢DVT患者康复，改善患者的术后生活质量。

目前，关于下肢DVT治疗方法的研究较多，但关于对凝血因子等指标的变化情况进行分析及比较的研究较少。本研究发现，CDT联合机械碎栓方案用于治疗下肢DVT，能够加速溶栓，恢复正常的凝血因子功能，增加深静脉血液循环的顺畅度，减少术后并发症的发生，有利于患者康复。但本研究亦存在不足之处：仅检测溶栓后3 d、7 d的凝血和纤维蛋白溶解指数，并且样本量太小，需要进一步深入研究。

综上所述，CDT联合机械碎栓方案治疗下肢DVT的效果优于单用CDT，安全性更高，临床应用价值高，值得深入研究。