原发性高血压合并左心室肥厚患者血清sRAGE、MLT水平及其临床意义研究*

张 璐，常彩莲，王 武，王思雯，孙丽娜，温元善△

西宁市第一人民医院：1.心血管内科；2.超声科,青海西宁 810001

原发性高血压是由遗传、环境、饮食、肥胖等多因素引起的持续性动脉收缩压或舒张压升高，占高血压的90%～95%[1]。左心室肥厚(LVH)是心脏对长期高血压机械负荷产生的适应性反应，合并LVH的高血压患者不良心血管事件发生风险增加[2]。原发性高血压合并LVH的发生是血流动力学负荷增加引起的以心室壁增厚、心肌重量增加、心肌重塑为特征的适应性反应，多种细胞因子参与了这一过程。可溶性糖基化终产物受体(sRAGE)参与动脉粥样硬化血管疾病过程，被认为是高血压早期心脏靶器官损伤的标志物[3]。褪黑素(MLT)属于一种胺类激素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基、降压功能，还具有抵抗长期压力负荷所致的心肌纤维化的作用[4]。sRAGE、MLT在原发性高血压合并LVH中的报道并不多见，本研究拟探讨sRAGE、MLT与原发性高血压患者超声心动图参数和LVH发生的关系，以期为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2019年12月本院心血管内科收治的200例原发性高血压患者，分为合并左心室肥厚组(LVH组，96例)和未合并左心室肥厚组(NLVH组，104例)。纳入标准：(1)经临床诊断的高血压，符合《中国高血压防治指南2010》诊断标准[5]；(2)男性左心室质量指数(LVMI)≥115 g/m2，女性LVMI≥95 g/m2[6]；(3)年龄18周岁以上，男女不限。排除标准：(1)继发性高血压；(2)先天性心脏病、扩张性心肌病、风湿性心脏病、瓣膜狭窄或关闭不全、主动脉夹层等；(3)近半年接受心脏外科手术；(4)合并恶性肿瘤、血液疾病、免疫系统疾病等。本研究获得本院伦理会批准，患者及其家属均知情同意并签署同意书。

1.2临床资料收集 收集患者一般人口学资料(年龄、性别)，通过询问病史记录高血压病程、血压(入院后采用水银血压计测量)、体质量指数(BMI，kg/m2)、基础疾病等。

1.3血清sRAGE、MLT及生化指标检测 所有患者入院次日清晨采集空腹静脉血10 mL，经离心(4 ℃，3 000 r/min，离心时间15 min，离心半径10 cm)后取血清保存于-80 ℃超低温冰箱(美国Thermo Fisher公司)待检。取出血清样品后快速解冻，用意大利全自动酶免分析仪BIOBASE2000(酶联免疫吸附试验)检测血清sRAGE、MLT水平，试剂盒购自上海东方生物有限公司。杜邦AR全自动生化分析仪(德国西门子公司)检测空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平。

1.4超声心动图检查 入院次日Sonos 7500型心脏彩色多普勒超声诊断仪(美国Philips公司)行超声心动图检查，探头频率2.0～5.0 MHz。心尖方向测量左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、LVMI、心室短轴缩短率(LVFS)、左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)，双平面Simpson法测量左心室射血分数(LVEF)。LVMI=LVM(g)/体表面积(m2)，LVM(g)=0.8×1.04×[(LVEDD+IVST+LVPWT)3-LVEDD3]+0.6。采用组织多普勒模式测量并计算左心室舒张早期充盈峰最大充盈速度/舒张晚期充盈峰最大峰值速度(E/A值)及左心室Tei指数，以上结果均取3～5个心动周期平均值。

2 结 果

2.1两组人口学资料、实验室检测指标、超声心动图参数比较 LVH组高血压病程、收缩压、LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指数高于NLVH组，LVFS、LVEF、E/A值低于NLVH组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、性别、BMI、舒张压、基础疾病、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

续表1 两组人口学资料、实验室检测指标、超声心动图参数比较

2.2LVH组、NLVH组血清sRAGE、MLT水平比较 LVH组血清sRAGE、MLT水平低于NLVH组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 LVH组、NLVH组血清sRAGE、MLT水平比较

2.3LVH组血清sRAGE、MLT与超声心动图参数的相关性 LVH组血清sRAGE、MLT水平与LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指数呈负相关(r=-0.675～-0.269,P<0.05)，与LVFS、LVEF、E/A值呈正相关(r=0.421～0.513,P<0.05)，见表3。

2.4原发性高血压发生LVH的影响因素 以原发性高血压患者是否发生LVH为因变量(0=否，1=是)，高血压病程(连续性变量)、收缩压(连续性变量)、LVMI(连续性变量)、左心室Tei指数(连续性变量)、E/A值(连续性变量)、sRAGE(连续性变量)、MLT(连续性变量)为自变量，Logistic二元逐步回归分析结果显示，高收缩压、高LVMI、低sRAGE、低MLT是原发性高血压患者发生LVH的危险因素(P<0.01)，见表4。

表3 LVH组血清sRAGE、MLT与超声心动图参数的相关系数

表4 原发性高血压发生LVH的Logistic回归分析

3 讨 论

原发性高血压是一种严重危害全球公共卫生健康的慢性疾病，长期高血压可增加患者心脏、中枢神经系统、主动脉、外周动脉等靶器官损伤风险，其中对心脏损伤最为明显。高血压是一种慢性进展性疾病，长期高血压导致外周静脉管壁压力增加，进而增加左心室后负荷，代偿性增加心脏输出做功，以克服和适应外周血管阻力的改变，在这一过程中，心肌细胞逐渐肥大变厚，进而引起舒张功能障碍、心力衰竭等LVH表现[7-8]，LVH可引起心力衰竭、心肌梗死、猝死等严重心血管事件。

RAGE是晚期糖基化终产物(AGEs)最具特征的受体之一，主要表达于人体内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞，RAGE通过与AGEs特异性结合可促进炎性反应、氧化应激反应等，导致内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞功能紊乱[9]。sRAGE作为RAGE可溶性形式，可阻止RAGE与其促炎配体结合及RAGE介导的疾病发生[3]。MARESCA等[3]认为在高血压心脏靶器官损伤早期已经出现sRAGE水平下降，但是sRAGE在高血压合并LVH中的机制尚不清楚，本研究结果显示，LVH组患者血清sRAGE水平低于NLVH组，sRAGE与LVH患者LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、Tei指数呈负相关，与LVFS、LVEF、E/A值呈正相关，说明sRAGE水平降低可能加重左心室肥厚、心室收缩功能障碍，回归分析显示低水平sRAGE是高血压患者合并LVH的危险因素，提示sRAGE水平降低可能参与高血压患者LVH发病过程。sRAGE参与原发性高血压合并LVH的可能机制有：sRAGE缺失可能导致RAGE、血管紧张素Ⅱ、炎性因子等过度表达，导致LVH发生。体外研究发现sRAGE通过降低RAGE、血管紧张素Ⅰ、Ⅱ受体水平，减轻血管紧张素Ⅱ诱导的左心室心肌细胞肥大，sRAGE表达可减少核因子κB、nod样受体蛋白3、白细胞介素-1分泌，进而抑制RAGE介导的心肌肥大[10]。动物模型显示，给予sRAGE后，血管紧张素Ⅱ水平降低，心脏MRI显示IVST、LVEF等心脏结构和功能心动图参数得到改善[11]。其次，心肌纤维化是LVH发病的病理基础之一，AGE是还原糖单糖与蛋白游离氨基非酶反应的产物，通过作用于细胞和细胞外基质(ECM)蛋白交联信号通路促使创面异常愈合，改变胶原纤维理化性质和组织硬度，导致血管硬化，进而参与高血压LVH过程[12-13]。sRAGE与AGE结合后可阻断AGE细胞信号通路，减弱AGE介导的心肌纤维化作用[14]，进而抑制心肌胶原蛋白沉积和纤维化进程。提示sRAGE缺失可导致AGE/RAGE系统失衡，导致心肌纤维化。

MLT是一种由松果体分泌的吲哚类激素，在人体各组织中均有广泛分布，具有调节情绪、睡眠、免疫等多种生理功能[15]，同时MLT作为一种高效氧自由基清除剂，对氧自由基介导的心脏损伤具有保护作用，并可改善心脏功能[16]。本研究发现，MLT水平在LVH组降低，相关性分析结果显示，MLT与LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST呈负相关，低水平MLT是原发性高血压患者合并LVH的危险因素，提示MLT与左心室心肌肥厚、心腔扩大等左心室重塑改变存在一定关联，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的发生。分析原因为MLT缺乏导致大量氧自由基在心脏组织堆积，心脏氧化损伤，进而引起心脏结构和功能的改变。目前MLT在LVH中的发病机制尚不清楚，且存在一定争议，动物研究结果显示，MLT与左心室心肌肥厚、心腔扩大等左心室重塑改变有一定关联，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的发生，抑制丙肾上腺素诱发的心力衰竭合并LVH大鼠的氧化应激水平，阻止左心室-微管蛋白改变，抑制左心室重塑[17]。持续光照下诱导的高血压左心室肥厚和纤维化大鼠模型给予MLT可使收缩压、氧化应激反应水平降低，但是MLT并不抑制左心室肥厚的发展，而只发挥抑制心肌纤维化作用[18]。唐蛟等[19]报道认为MLT通过升高过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1水平，改善线粒体代谢，逆转血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大。SU等[20]报道显示，MLT可通过抑制亲环素A 及其受体CD147信号通路，降低血管紧张素Ⅱ水平，改善血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚。

综上所述，原发性高血压合并LVH患者血清sRAGE、MLT水平均明显降低，且sRAGE、MLT水平与左心室结构和功能改变有关。低sRAGE、低MLT是原发性高血压患者合并LVH的危险因素，可为临床防治提供新的靶点。