十味龙胆花方剂临床应用研究进展

彭 瑶 李 娟雷 思孙智娜拉毛卓玛曾 嵘吴尚洁∗李顺祥∗

（1.湖南中医药大学药学院，中药活性物质筛选工程技术研究中心，湖南长沙 410208；2.青海红十字医院，青海西宁 810000；3.中南大学湘雅二医院，湖南长沙 410008）

十味龙胆花方剂始载于著名藏医药学家迷旁·郎杰加措所编《医方甘露精华》［1］，由烈香杜鹃、龙胆花、矮紫堇、小檗皮、马尿泡、甘草、川贝母、鸡蛋参、螃蟹甲、藏木香10 味中药组成，方中烈香杜鹃、龙胆花清热燥湿，为君药；矮紫堇、小檗皮、鸡蛋参、川贝母、马尿泡清热化痰，为臣药；螃蟹甲、藏木香清热镇咳化痰，为佐药；甘草止咳化痰，为使药；为防止全方过于寒凉，又辅以藏木香、鸡蛋参补中益气、健脾和胃［2-3］，其临床应用大多集中于呼吸系统疾病，不仅对急性支气管炎、小儿肺炎、社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和支气管哮喘等疾病疗效确切，还可缓解呼吸类疾病所带来的咳嗽、咳痰、憋喘等适应症。该方有水泛丸、颗粒剂、胶囊剂3 种剂型，其中水泛丸最初收载于《藏药标准》［4］，如今临床上大多采用颗粒剂、胶囊剂（西藏藏药集团）。1998 年8 月，十味龙胆花颗粒获批国家中药三类新药；2001 年4 月，十味龙胆花胶囊获国家四类新药证书；2006 年6 月，十味龙胆花颗粒、十味龙胆花胶囊列为国家保密品种，可用于痰热雍肺所致的咳嗽、喘鸣、痰黄、或兼发热、流涕、咽痛等症状及急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，疗效显著［5］。本文将十味龙胆花颗粒、十味龙胆花胶囊临床实验文献进行综述，以期为进一步相关研究提供理论依据。

1 急性支气管炎

中医称急性支气管炎为痰热阻肺证，临床多发咳嗽、咳痰、发热、头痛、咽痛等症状，归属外感咳嗽疾病范畴［6-7］。唐玲华等［8］发现，十味龙胆花颗粒联合阿奇霉素能用于治疗急性支气管炎，可有效改善其急性发作所引起的咳嗽、咳痰等症状，总有效率达到90.0%，显著高于单用阿奇霉素片组的52.5%，而且还能缩短病程；青玉等［9］选取急性支气管炎患者220 例，十味龙胆花颗粒（9 g／d）作为试验组（n＝165），芩暴红止咳颗粒（12 g／d）作为对照组（n＝55），发现前者可改善咳嗽、咳痰等症状，痊愈率为50.0%，愈显率为56.1%，均高于对照组；吴立旭等［10］报道，急性气管支气管炎患者服用十味龙胆花颗粒后总有效率达到91.8%，其白细胞总数、中性粒细胞比例显著降低。

2 肺炎

2.1 小儿肺炎 小儿肺炎是由病原体或其他因素所致的炎症，其临床表征为咳嗽、发热、气促、呼吸困难、肺部细湿罗音等［11］。徐元吉［12］将短程抗生素联合十味龙胆花颗粒治疗小儿肺炎风热闭肺证，治疗组（n＝30）服用抗生素联合十味龙胆花颗粒治疗4 d，再单独服用十味龙胆花颗粒（9 g／d）治疗3 d，而对照组（n ＝30）服用抗生素联合愈美颗粒治疗7 d，发现治疗组治愈率达到73.4%，高于对照组的56.2%，发热、咳痰、肺部啰音消失时间等适应症好转情况显著更优。

2.2 社区获得性肺炎 社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，在人类疾病总死亡率中排名第5位［13-14］。杜家杰［15］选取92 例老年社区获得性肺炎患者，对照组（n＝46）采用静脉滴注头孢曲松钠（4 g／d），治疗组（n＝46）在对照组基础上加服十味龙胆花颗粒（9 g／d），发现治疗组临床有效率高达95.7%，血清C 反应蛋白（CPR）、N 端前脑钠肽（NT-proBNP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、降钙素等指标均降低。此外，王文明［16］、李峻峰等［17-18］报道了十味龙胆花颗粒治疗小儿憋喘性肺炎、小儿支原体肺炎，发现该制剂对于治疗此类肺炎疾病疗效确切。

3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期

慢性阻塞性肺疾病现已成为危害居民健康的疾病之一，该病好发于40 岁及40 岁以上人群，发病率为9.9%，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期是造成其形成经济负担的重要原因［19-20］。张文江等［21］选择轻度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者192 例，其中对照组（n ＝91）口服多索茶碱片（0.4 g／d）和头孢类抗生素（1.0 g／d）或甲磺酸左氧氟沙星（0.4 g／d），观察组（n＝92）在对照组基础上加服十味龙胆花胶囊（4.05 g／d），发现观察组总有效率、咳嗽频率、咯痰量均优于对照组，不仅能改善肺功能，且安全有效；杨丽芳等［22］观察十味龙胆花颗粒联合静脉滴注头孢他啶治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰热壅肺证，发现联合组总有效率达到91.4%，显著高于单用常规抗生素的74.3%，治疗后联合组患者血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）显著降低，不仅能有效缓解临床适应症，而且未出现明显不良反应。

4 支气管哮喘

支气管哮喘是一类以炎症细胞浸润、可逆性支气管收缩、气道炎症为特征的呼吸系统疾病，西药中的糖皮质激素已被写入哮喘防治指南［23-24］；中医药治疗该疾病历史悠久，早在《黄帝内经》 中就有对哮喘发病特征的记载。杨春兰等［25］选取200 例急性支气管哮喘患者，以孟鲁司特钠片与布地奈德雾化吸入治疗为对照组（n＝100），十味龙胆花颗粒联合孟鲁司特钠片与布地奈德雾化吸入为实验组（n＝100），发现实验组总有效率为99.0%，高于对照组的93.0%，而且实验组患者血清中白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）显著降低，其临床症状和发作次数也明显减缓。

另外，十味龙胆花颗粒还可治疗支气管哮喘慢性持续期。刘鲁炯等［26］报道，采用吸入舒利迭（25 g／50 g）联合十味龙胆花颗粒（9 g／d）的患者临床症状和体征（如如喘息、咳嗽、咯痰、胸闷、哮鸣音等）显著改善。

5 咳嗽

咳嗽是哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎等呼吸道疾病的常见适应症，中草药用于治疗呼吸道疾病已有数百年历史，与化药相比不良反应较少［27］。儿童变异性咳嗽哮喘是一种以慢性咳嗽为主要临床症状的特殊类型哮喘［28］，与多种炎性细胞的气道高反应有关，好发于儿童，中医属于“咳嗽”范畴，张汉顺［29］选取72 例儿童变异性咳嗽哮喘患儿，对照组（n＝36）根据其体质量和年龄口服舒喘灵和酮替芬片，治疗组（n＝36）在对照组基础上加服十味龙胆花颗粒，发现治疗组总有效率为94.4%，显著高于对照组的75.0%，这可能与十味龙胆花颗粒具有清热化痰、止咳平喘的功效有关；高洪英等［30］采用口服十味龙胆花颗粒联合吉诺通（360 mg／d）治疗急性上呼吸道感染患儿，发现总有效率达到98.4%，对咳嗽、黄痰、咽痛、痰液黏稠等症状有明显改善，未见严重不良反应。

咽源性咳嗽以痰热壅肺为病理机制，十味龙胆花颗粒可有效治疗痰热壅肺，还具有利咽止咳的功效。杨有华［31］选取120 例咽源性咳嗽患者，对照组（n＝53）给予罗红霉素（300 mg／d），治疗组（n ＝57）给予十味龙胆花颗粒（9 g／d），发现治疗组总有效率高达92.5%，显著高于对照组的69.8%。

6 其他

除了呼吸系统疾病外，十味龙胆花颗粒还可用于治疗耳鸣，其中医病机为痰热上扰，郁阻听宫，中医也有“证同治亦同”的说法，故该制剂也可治疗痰热壅肺所致的疾病。杨红梅［32］选取59 例耳鸣患者口服十味龙胆花颗粒（9 g／d），总有效率达到88.1%，而且情绪性评分改善显著，这与中医主张不良情绪的产生与痰热的病理因素有关相一致。

十味龙胆花颗粒对支气管扩张咯血也有较好疗效［33］。方中虽未有止血药，但可清肺热，解毒热，化痰止咳，血亦自止，即达到疗效。

另外，十味龙胆花颗粒还可用于治疗糖尿病合并急性气管-支气管炎［34］。糖尿病患者自身抵抗力较低，易并发急性气管-支气管炎，而十味龙胆花颗粒含糖量低，故适合此类疾病的患者。

7 讨论与展望

藏医药拥有两千多年的历史背景，十味龙胆花方剂融合藏族医药对呼吸系统疾病的经验总结，具有清热消炎、止咳平喘之功效［35］，是中国传统医药文化中的瑰宝。其中，曾收载于《藏药标准》 中的十味龙胆花丸是将烈香杜鹃、龙胆花、矮紫堇、小檗皮、马尿泡、甘草、川贝母、鸡蛋参、螃蟹甲、藏木香10 味中药成粉末后过筛混匀，用水泛丸后干燥所得，因其味苦，可用冰糖水煎服，并随着藏药日益规范化其制剂工艺逐步改良，为患者临床用药提供了极大便利。

呼吸系统类疾病大多与炎症因子相关，并伴随咳嗽、咳痰等适应症，中药可发挥显著的抗炎作用，可通过影响血管活性胺类介质、花生四烯酸代谢产物、炎症细胞因子、核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等方式来实现。李巧云等［36］发现，十味龙胆花胶囊具有良好的抗炎、抗菌、解热功效，可能与其成分所表现出的抗炎机制关系密切。方中君药龙胆花味涩苦，性寒，具有清热解毒、止咳利咽之功效，它含有龙胆苦苷、獐牙菜苦苷等活性成分，均具有抗炎、抗菌、抗氧化等药理作用［37-40］，Xie 等［41］报道龙胆苦苷可显著抑制白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）等炎症因子水平的表达，从而发挥抗炎作用；Saravanan 等［42］研究表明，獐牙菜苦苷在体内外都可抑制NF-κB P65、p-IκBα、p-JAK2、p-STAT3 等蛋白的表达，均与抗炎活性相关，由此提示该成分可能通过NF-κB／IκB、JAK2／STAT3 信号通路来发挥作用。方中另一味君药烈香杜鹃味辛，性苦、寒，具有清热、止咳、祛痰之功效，Bai等［43］发现其挥发油中含有橙花叔醇（10.19%）、β-石竹烯（5.63%）、桉油烯醇（3.06%）、1，8-桉油脑（0.28%）等成分，其中橙花叔醇、β-石竹烯、桉油烯醇均具有抗炎、抗菌、镇痛等功效［44-48］。另外，IL-6、IL-1β 一直被认为是加重慢性阻塞性肺疾病、哮喘的炎症标志物［49］，Juergens等［50］报道，1，8-桉油脑可抑制IL-6、IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症因子的表达，与布地奈德、福莫特罗这类治疗慢性阻塞性肺疾病的经典临床吸入制剂联用时，可通过刺激糖皮质激素的敏感性来介导抗炎活性，显著抑制IL-6、IL-1β等炎症因子的释放，从而抑制气道炎症，有效改善吸入类固醇功效，具有临床潜力。方中臣药川贝母是应用最广泛的镇咳祛痰类中药之一，含有西贝母碱、异贝母碱等多种生物碱，具有抗炎、止咳、平喘、祛痰等作用［27］，也是十味龙胆花治疗咳嗽、咳痰等呼吸类疾病的原因之一，其他臣药，如矮紫堇、小檗皮、鸡蛋参、马尿泡、螃蟹甲等也均具有抗炎、止咳、祛痰的药理活性。10 味中药合用，共奏清热化痰，止咳平喘之功效。

临床研究表明，十味龙胆花方剂大多采用联合抗生素或其他常规治疗的方式服药，相较于单用抗生素或常规治疗，患者白细胞、中性粒细胞等炎性细胞的数量显著降低，并能有效抑制CPR、hs-CRP、TNF-α 等炎症指标，推测该方可能是通过增强抗生素在肺组织中的转运能力，降低炎症细胞因子水平，从而达到减轻气道炎症的效果［51-52］。如今，抗生素滥用情况日益严峻，耐药感染性疾病已成临床感染性疾病死亡的主要原因，而十味龙胆花方剂与抗生素联用在治疗呼吸类系统疾病时可有效缩短后者服药周期，除少数患者有皮疹、腹泻、肠胃不适等症状外，无明显不良反应，有望成为解决抗生素在呼吸类系统疾病中滥用的有效方案。

目前，有关十味龙胆花方剂药理活性的研究甚少，年代久远，体外作用报道也不够严谨。十味龙胆花胶囊、十味龙胆花颗粒等口服制剂是直接给药，含有大量辅料和杂质，故其体外抗菌实验虽具有参考意义，但并不能被科学预估。随着十味龙胆花方剂制备工艺的日益改进和临床应用的逐步推广，有必要加强其药理学、药效学、毒理学的研究，深入探讨其体内外抗炎、抗菌、解热的作用机制，并关联全方主治功效，关注方中单味藏药物质基础与生物活性，为其进一步考察打下可靠的依据。