糖尿病与阿尔茨海默病发病机制的相关性

刘艳丽 钱晓 张艳

(浙江省台州医院路桥院区,浙江 台州 318000)

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性病变，严重威胁老年人健康，发病与年龄增长呈正相关，多发生于65岁以上的老年人，年龄每增加5岁，患病率就增加大约一倍，85岁以上老年人发病率高达8%～10%。AD的主要临床表现为认知能力下降，同时伴有明显的精神行为异常和社会生活能力减退。其典型的病理变化是神经纤维缠结和老年斑及神经元丢失〔1〕。糖尿病(DM)是由于胰岛素相对或绝对缺乏及不同程度的胰岛素抵抗，引起碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。其基本生化特征为持续性高血糖，DM发展到一定程度，可出现广泛微血管及神经病变，出现心脑血管病变、肾功能衰竭等并发症。近年来研究发现，除上述常见并发症，一些病程较长的1型DM(T1DM)和2型DM(T2DM)高龄患者常伴有认知障碍及痴呆，这种痴呆包括AD及血管性痴呆。65岁以上老年人群的发病率约为20%，这一发病比例也在逐年攀升。而DM与大脑认知障碍存在密切联系，研究表明DM可能增加AD的患病风险。目前已发现AD与DM之间有密切关联，其发病机制有相关性，在病程中相互影响加重病变。本文对两者之间关系发病机制进行综述。

1 AD与DM的流行病学

AD和DM都是常见的慢性进行性疾病。实验研究表明，自发性T1DM与T2DM大鼠模型均可表现为脑部神经系统异常，包括神经元减少、神经突触退化、大脑内Aβ异常聚集和tau蛋白过度磷酸化，以T2DM模型大鼠病理表现更为严重〔2〕。有临床观察表明，60岁以上DM患者发生AD的风险为10%，而AD发病率也在逐年攀升〔3〕，DM诱可能是一种因素。胰岛素在学习和记忆过程中起到重要作用，可通过调节神经递质的释放和突触可塑性，胰岛素受体底物(IRs)对突触可塑性的影响发挥重要作用，而胰岛素信号传导障碍则影响突触功能。流行病学资料显示，T2DM人群发生迟发型AD的风险比T2DM人群增加1.4～4.3倍〔4〕。胰岛素抵抗导致中枢胰岛素水平降低和胰岛素信号途径受损与AD发病密切相关，包括中枢能量代谢失衡、神经细胞凋亡、氧化应激、Tau蛋白磷酸化、炎症反应等。可加重病人认知功能损害。因此，有人称AD为“DM脑病”，也称为“3型DM”〔5〕。

2 AD与DM的病理联系

2.1ApoEε4的研究 载脂蛋白(Apo)E基因与家族性、散发性和迟发性AD有关。ApoE基因位于19号染色体上，其产物可积聚于老年斑和神经纤维缠结中，使Aβ含量异常增高，tau蛋白过度磷酸化，脑内出现大量类淀粉样蛋白，并影响脑皮质糖代谢〔6〕。流行病学调查显示，ApoEε4纯合子与家族型和散发性AD有关。其机制可能增加了β-淀粉样前体蛋白(APP)形成，ApoEε4也抑制了胰岛素信号转导，导致磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，细胞内Ca2+释放，引起神经元死亡〔7〕。ApoEε4可通过重建低密度脂蛋白，影响神经元细胞内外的胆固醇分布和代谢，损伤神经元细胞功能。Irie等〔8〕对2 547例非痴呆患者随访了8年，发现糖尿病联合ApoEε4基因型增加了AD危险性。Peila等〔9〕对2 574例患者进行3年随访，发现DM与AD的正相关性在载脂蛋白ApoEε4等位基因携带者更明显。

2.2Aβ的研究 老年斑是 AD 的主要病理表现之一，Aβ 是老年斑的主要成分。Aβ 被认为是引起认知功能障碍、记忆力减退、行为异常等表现的重要因素。人类尸检表明脑胰岛素抵抗是始终伴随AD病理始末。正常情况下，胰岛素能够促进α分泌酶活性，使APP 产生具有神经营养作用的可溶性APP，Aβ可被胰岛素降解酶(IDE)降解。当胰岛素抵抗时，过表达的胰岛素与Aβ竞争结合IDE，导致Aβ降解速度减慢，生成神经毒性的Aβ，加速老年斑的形成〔10〕。胰岛素信号，如高血糖效应与β淀粉样蛋白浓度及蛋白磷酸化之间有许多分子通路〔11〕。胰岛素抵抗使Aβ在细胞内堆积并导致神经细胞损害〔12〕。Lee等〔13〕研究显示，在对高分化海马神经细胞的培养基中加入胰岛素，可导致Aβ 沉积下降。

2.3tau蛋白 神经元纤维缠结是AD脑中的标志性特征之一。杨雁等〔14〕用成年Wistar雄性大鼠，通过高糖高脂高蛋白饮食及小剂量链脲佐菌素(STZ)造T2DM模型，结果表明T2DM由于胰岛素抵抗，导致胰岛素信号途径下调及神经细胞内葡萄糖代谢下降，导致海马tau蛋白过度磷酸化。刘涛等〔15〕通过高糖高脂饮食持续喂养老年大鼠，建立自然病程的T2DM致AD动物模型。结果表明确诊T2DM模型大鼠出现明显的学习、记忆功能障碍，并且海马区β-APP水平明显升高。病理结果表明，脑中有老年斑和神经元纤维缠结丝发生，大脑皮层及脑区的细胞外间隙的β-APP和大量tau蛋白沉积，导致AD发生。另有研究表明，在AD患病早期就出现大脑对葡萄糖利用的降低和大脑能量缺损，并随AD病情的加重而不断恶化。葡萄糖转运蛋白(GLUT)在调整葡萄糖转运和维持大脑能量稳态方面发挥重要作用，其中最重要的是GLUT-3，负责将葡萄糖转运至神经元细胞内。AD 患者脑中，尤其是大脑皮质、海马区的GLUT-1 和 GLUT-3 表达减少，导致大脑内葡萄糖基础代谢衰退，引起tau蛋白的O-Glc NAc 糖基化水平降低，导致tau蛋白过度磷酸化，诱发AD〔16〕。

2.4炎症与氧化应激 大量研究证实，免疫炎性反应与AD的发病有关。炎症初期，小胶质细胞吞噬受体清除Aβ，随着Aβ增多，使小胶质细胞丧失吞噬作用，反而被激活释放炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等。这些炎性因子反过来激活小胶质细胞和星形细胞产生大量APP及Aβ，形成恶性正反馈环路，加速神经元变性死亡〔17〕。另有研究认为DM可能是AD的独立危险因素，使AD风险增加2倍，多余脂肪组织通过产生脂肪和细胞因子等炎症反应也可引起T2DM。瘦素、脂肪素、抵抗素、IL-6等产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，成为诱发AD的风险因素。研究证实T2DM与其他使血糖或胰岛素浓度增高的疾病可使AD风险增加1.5倍〔18〕。在STZ诱导的DM脑病模型大鼠中发现，除了认知障碍，也有明显的氧化应激反应，包括胆碱酯酶活性下降、脂质过氧化及超氧化物歧化酶等的活性降低〔19〕。

2.5晚期糖基化终末产物(AGEs) DM患者主要症状为高血糖，机体长期处于高血糖状态会诱发轻度认知损伤和AD的发生。AGEs的增多在这一过程中起到重要作用。AGEs 是由体内过量的糖与蛋白质结合形成的产物，过多的AGEs通过作用于其受体引起Aβ生成增多以及tau蛋白过度磷酸化，进而对神经元产生毒性〔20〕。研究认为，AGEs 是T2DM 和AD相联系的重要因素。实验研究发现，AGEs 可造成 tau 蛋白的过度磷酸化和 Aβ 的聚集，加速 AD进展〔21〕。

2.6其他 自从脑内发现胰岛素受体后，其在中枢神经系统的作用倍受关注。脑内胰岛素除了调节能量平衡，控制摄食行为，维持神经元的一系列功能，调节神经递质的释放〔22〕。Freude等〔23〕发现给小鼠形成胰高血糖，能激活脑内胰岛素的络氨酸磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途径快速导致tau蛋白磷酸化，如果特异性敲除胰岛素受体后，此途径则被阻断。另有研究发现，APP / PS1 转基因小鼠经过STZ诱导后产生高血糖，是通过作用于AGE/晚期糖基化终产物受体(RAGE)/核转录因子(NF)-κB通路，引发AD的发生〔24〕。也有研究显示AD的早期与乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平下降有关，导致大脑神经元ChAT和胰岛素样生长因子-1的免疫反应性下降。胰岛素抵抗或缺乏使大脑适应性和合成功能出现障碍，通过损伤认知功能在DM和AD中建立起联系〔25〕。刘滢等〔26〕通过转基因小鼠实验表明高血糖可能通过上调APP和淀粉样前体蛋白β-分解酶(BACE)1表达及下调IDE表达而引起T2DM小鼠脑内Aβ水平增加及胰岛素抵抗，进而促进AD的发生。

综上，AD是一种中枢神经代谢障碍疾病，并与胰岛素及其受体有密切关联，胰岛素抵抗导致的中枢胰岛素水平降低和胰岛素信号途径受损与AD密切相关，导致DM发生AD的危险性显著增加，可能通过多种途径参与AD发病机制。及早对相关危险因素进行有效控制，在AD 发病早期或认知障碍阶段使用药物改善或增强胰岛素通路活性或调节大脑糖代谢状态，可能是新的减缓AD发生的方法。