磷酸钙涂层表面改性镁合金的研究应用现状*

高蓓宁,喻正文 综述,韩 琪,刘建国,△ 审校

(1.遵义医科大学口腔医学院，贵州遵义 563099；2.贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室暨遵义市口腔疾病研究重点实验室，贵州遵义 563099；3.四川大学华西口腔医院，成都 610041)

镁合金是一种新型的可降解生物材料，由于其具有与人体骨相似的密度和机械性能，可用于研究肌肉骨骼修复；而且，镁在人体内可以自行降解，避免了患者二次手术，降低了再次手术可能导致的感染与组织损伤等风险[1]。然而，镁合金的降解速率过快限制了其在医学方面的应用。一般来说，根据植入物类型、骨的解剖位置和不同个体的愈合能力，骨修复需要4～12周的时间。因此，镁合金植入物最好在12～18周保持其在体内的完整性，以便骨组织再生。然而，当镁合金植入体内，随着体液碱度的升高和氢气的产生，其降解速率也会加快[2]，这种非可控的降解会导致镁合金植入失败，这是限制它应用的最大障碍。

表面改性是一项改良镁合金适宜临床应用的针对性策略。通过镁合金的表面改性，可以控制镁降解速率，以加速愈合过程[3]。目前，合成磷酸钙涂层是实现镁合金表面改性最有效途径。磷酸钙是骨组织中的主要无机成分，具有优异的生物相容性、骨传导性，作为金属涂层可提高镁合金的耐磨性和耐蚀性[4]。本文旨在总结生物医用镁合金及其磷酸钙涂层表面改性材料，综述其在研究进展中的特点和问题，为其未来应用提供研究方向。

1 镁及其合金应用于人体的生物学基础

镁元素具有良好的骨诱导效应，会缩短骨折修复时间，对组织无刺激性；镁在自然界中分布非常广泛，价格低廉，易于加工成型；镁标准电极电位低(-2.37 V)，化学性质活泼，在人体体液中易与Cl-等发生化学反应，可完全降解，多余的Mg2-将随尿液排出体外；最重要的是镁合金的杨氏模量与天然骨的杨氏模量相似，良好的力学相容性能够有效地避免应力遮挡效应带来的骨折风险[5]。基于镁合金在体内的可自主降解性和生物相容性，材料学家开创出新一代的植入性医疗器械，后有众多学者将其用于骨科，颌面外科和心血管等领域。HOFSTETTER等[6]在成年的小型猪额骨植入了WE43镁合金骨板骨钉，发现WE43 骨板骨钉未引起骨组织愈合障碍；GUO等[7]通过壳聚糖修饰商业稀土合金，与海奥生物膜相比较，研究其作为屏障膜引导骨再生效果，结果表明涂覆壳聚糖的含稀土元素镁合金Mg3Gd表现良好的屏障性能，可作为引导骨再生的可吸收屏障；上海交通大学成功研发了用于骨科的JDBM-1合金和用于心血管支架的JDBM-2合金，并通过动物模型进行了长期体内评估，证实了其优异的组织相容性及长期的结构和机械耐久性[8]，使之应用于临床成为可能。

2 利用涂层改性镁及其合金是其优化应用的针对性策略

镁合金在体内的非可控降解性是限制其临床应用的主要障碍。镁及其合金在机体内腐蚀主要面对的是两个问题：(1)植入体的机械完整性丧失，其腐蚀产物及腐蚀坑会导致金属裂纹形成；(2)析出氢气和局部碱化，被腐蚀的镁释放出大量的氢气，氢气的迅速积累会延缓骨组织的愈合，除了释放氢气外，快速降解还会改变局部生理微环境，一旦局部pH值超过7.8，可能会导致碱中毒[9]。

目前医用镁合金均存在上述问题，若想将镁合金作为承重部位骨科植入材料，则需要进一步改性镁合金，以控制其降解速率，提高其耐腐蚀性能。金属表面防护处理技术是改善镁及镁合金腐蚀过快问题具有针对性的方法之一。通过化学转化(MAO)涂层、有机高分子涂层、微弧氧化涂层、激光表面处理等方法，不仅能够有效地改善镁及镁合金耐腐蚀性能，而且还能提高种植体材料的表面生物活性，控制降解速率，防止植入后感染[10-13]。

WU等[14]利用微弧氧化技术，在镁合金(AZ31)骨板上制备具有生物相容性的MAO涂层，以未处理的镁合金骨板作为对照组，发现有MAO涂层和无涂层的镁合金骨板均能促进骨折愈合，但是有涂层的降解速度缓慢。HOFSTETTER等[6]对镁合金(WE43)骨板表面进行等离子体电解，未处理的镁合金骨板设置为对照组，实验结果表明具有涂层的骨板改善了其耐腐蚀性能，而且具有很好的稳定性。其他研究者采用超声MAO技术对镁合金螺钉进行表面处理，发现其起到固定作用的时间长达半年，而且血液中镁离子的浓度均在参考范围内[15]。

经过表面涂层改性的镁合金，其耐蚀性主要取决于其表面涂层材料的性能，当生理溶液渗透到涂层内部的基体后，基体才会发生腐蚀。因为表面涂层是金属基体和外部环境之间的屏障，可以有效地控制镁合金的降解速率，同时也影响种植体合金的力学性能[16]。涂层应该对镁有足够的附着力，具有较高的硬度和机械强度，良好的韧性、环境友好性、耐腐蚀、耐疲劳、耐磨损等特性。

2.1 磷酸钙涂层

磷酸钙是骨组织中的主要无机成分，作为生物材料应用于人体时具有内在的生物相容性，在金属基体表面制备磷酸钙涂层一直是材料学家关注的焦点。

合成并用于临床的磷酸钙类型有：磷酸一钙(MCPM)、二水磷酸氢钙(DCPD)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸八钙(OCP)、磷酸三钙(TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、缺钙羟基磷灰石(CDHA)、羟基磷灰石(HA)、磷酸四钙(TTCP)和双相磷酸钙(BCP)[17]。但并不是所有的磷酸钙都可用作涂层，MCPM和TTCP不适合作为金属植入物的涂层材料；DCPD涂层仅在短期内(4～6周)显示良好的生物相容性，而长期效果不稳定[18]；与OCP和ACP相比，不同类型的HA和TCP涂层展现出更好的稳定性和相容性，因而其应用更广泛。因此本文主要介绍磷酸钙涂层中应用较多的HA、TCP和BCP。

2.1.1HA涂层

HA是人体骨矿物相的主要组成部分，同时它作为可生物降解的生物相容性陶瓷能在骨组织界面形成类骨磷灰石层以增强骨结合，加强骨愈合活性，因而被广泛应用于各种生物医学研究。HA通常被用作承重镁合金植入物上的生物活性涂层材料，因为尽管它具有良好的骨再生性能，但其固有的低机械性能(包括低强度和断裂韧性，以及低耐磨性)限制其在高承载部位的应用[19]。而镁合金用作基底可为承载部位提供优异的机械强度，HA作为涂层可降低基底降解率，二者优势互补，促进种植体界面处的骨整合[20]。

TIAN等[21]采用跨音速粒子加速工艺(TPA)，成功地在镁板和镁棒上制备了具有纳米到亚微米结构的共形HA涂层(nHA和mHA涂层)，发现nHA和mHA涂层增强了镁的耐腐蚀性，具有共形HA涂层的镁经模拟体液体外浸泡6周后仍保持了86%～90%的极限抗压强度，满足种植体的力学性能要求，无涂层镁仅保持了66%的强度。LIM等[22]等使用纯镁作为对照组，HA涂层的镁作为实验组,分别在Sprague-Dawley大鼠额骨上方植入镁板，发现实验组直到12周才出现气体形成或平板暴露，而对照组在第2周就开始出现持续的气体形成和平板暴露，用HA涂层镁板可以保持足够长时间的强度，使骨愈合和控制吸收率在最初阶段。 目前制备HA涂层的方案为多种工艺综合使用。由于人工合成的纯HA自身所属陶瓷性质，导致涂层材料脆性大、强度低，抗折强度和断裂韧性等指标均低于人体骨，为改善这些性能，通常将HA和其他材料复合制备成HA生物复合材料，如：金属-HA生物复合材料，生物惰性陶瓷-HA生物复合材料，高分子复合物-HA生物复合材料[19]。

2.1.2TCP涂层

TCP有两种类型：α-TCP和β-TCP，其钙磷比(Ca/P)均为1.50，却有着不一样的物理化学性能。α-TCP易磷酸水解，而β-BCP稳定性优于α-TCP，溶解度大于HA，常与HA结合作双相生物陶瓷或涂层[23]，因而在镁合金的TCP涂层中以β-TCP的应用更广。

β-TCP具有良好的骨传导特性，其提取物也能引起良好的骨免疫调节反应，增强骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化[24]。JIANG等[25]采用碱热处理工艺在Mg-3AI-1Zn合金表面制备多孔β-TCP涂层，并用其体外培养人骨源性细胞(SaOS-2)，发现在早期培养过程中β-TCP涂层合金比其他涂层合金更适合骨生长，促进SaOS-2细胞增殖，显著提高了镁合金的表面生物活性。KOTOKA等[26]采用脉冲激光沉积技术(PLD)，研究了在镁合金表面添加不同质量分数的含银β-TCP涂层的电化学腐蚀性能，结果表明，与无涂层的镁相比，β-TCP涂层镁具有更好的稳定性和更低的腐蚀速率。而且，银含量的增加可以提高β-TCP的防腐蚀性能，而10%的银掺杂可以降低TCP的防腐蚀性能。基于这一点开发出含有1%、5%和10%银镀层的TCP和TCP涂层，使镁基体具有可调控的防腐蚀速率。

2.1.3BCP涂层

HA和β-TCP在骨组织工程中的应用必不可少，因为这些元素共同构成了骨含量的60%[27]。BCP与其他类型的磷酸钙生物陶瓷相比，可以更好地控制生物活性和生物降解，从而保证生物材料的稳定性，同时促进骨的生长。

BCP配方主要有两种：一是由具有相似的Ca/P摩尔比的钙磷相组成(如α-TCP和β-TCP)；二是由具有不同摩尔比的钙磷相组成(如β-TCP和HA，Ca/P分别为1.50和1.67)[28]。HA与骨的矿物相类似，力学性能优于α-TCP和β-TCP，为了克服其生物降解率低的缺点，HA通常以适当的比例与其他生物降解性更强的骨相结合来作为植入物涂层。β-TCP相比α-TCP具有更高的化学稳定性和更好的生物降解速率，因此通常选用β-TCP作为BCP的第二相[29]。BCP的主要优点是通过控制稳定相和生物降解相的组成比，优化生物降解速率，增强骨修复过程，增加后者的比率可以提高BCP的生物活性和生物降解性[30]。较稳定的HA相可以作为支撑植入物和新生骨的结构骨架，而较不稳定的TCP相则为生物降解过程中新生骨的生长创造了空间。

KAMALALDIN等[27]采用正常人成纤维细胞在体外评估两种比例的BCP(HA/β-TCP 20∶80和70∶30)制备三维骨支架的细胞毒性，发现在20∶80的比例下，细胞活力百分比增加，超过90%的细胞生长；而在70∶30比例下的生长速度达到100%以上。结果表明，HA/TCP比值(20∶80和70∶30)在治疗创伤后骨缺损或促进骨生长和替换方面具有潜在的应用价值。

尽管BCP的研究取得一些积极的结果，但各种HA/β-TCP比率中只有65/35、60/40和50/50的BCP在人类临床试验中成功应用，对于临床应用中BCP各阶段的理想比例还没有达成一致意见。BCP理想的物理化学性质，如组成比、孔径、总孔隙率和连通孔隙率等，目前也没有达成共识。BCP陶瓷的生物反应因其化学成分和物理性质的不同而不同，从而导致不同的骨再生速率和模式。此外，对于体外和体内研究，在实验方案和结果解释方面也没有统一标准[29]。关于理想比例可能根据临床需要为不同的应用开发相应的成分比率。因此，BCP骨替代物需要根据不同的功能和临床需要在不同的解剖部位进行定制。

3 展 望

作为一种新型的可降解医用材料和暂时性植入材料，合适的降解速率和具有相容性降解产物是镁合金临床应用的关键标准。目前，磷酸钙涂层镁合金植入物在体内外的研究取得了显著进展，但其临床应用方面依旧任重且道远。因为不仅要控制其腐蚀速率，材料设计中还必须考虑力学性能和其他生物学问题，如骨附着性、生物相容性、无毒性等。探索新的涂层方法，结合现有技术的优点和缺点，特别是在温和的涂层条件下控制涂层结构和降解速率至关重要。开发更为理想的表面改性工艺，制备更高质量的生物陶瓷涂层，提高涂层与基体的结合力，仍是将来研究的热点方向。