钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心室重构的影响

李兆，程功

心室重构主要表现为心室大小、形态和功能的改变，是心脏对血流动力学改变、代谢紊乱和炎性反应做出的一种反应[1]，同时心肌细胞肥大、坏死或凋亡所致心肌细胞减少、间质细胞增殖及成纤维细胞增殖所致心肌纤维化也与心室重构有关[2]。心室重构涉及心壁厚度和心室容积改变及相关心肌组织学特征改变，其中心壁厚度及其功能变化至少由3个主要成分的相对贡献引起，即心肌细胞、非心肌细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞、炎性细胞、平滑肌细胞、干细胞等）和细胞外基质。心肌细胞属于大细胞，其虽然只占全部心脏细胞数量的20%～30%，却占心脏质量的70%～80%，是心肌的主要成分[2]。目前多数研究者认为成人心肌细胞是终末分化的非增殖细胞，而这一观点虽已受到质疑，但很少有证据表明成人心肌细胞即使在应激条件下也能经历完整的细胞分裂周期[3-4]。心脏中的非心肌细胞属于小细胞，虽然其在数量上多于心肌细胞，但只占心脏质量的一小部分。由于心脏中的多数非心肌细胞能够分裂并主要在心室重构过程中分裂，因此心室重构涉及非心肌细胞增生，同时还可能涉及炎性细胞侵袭。成纤维细胞等非心肌细胞参与细胞外基质的合成和沉积，在心室重构发生和发展过程中并非被动的“旁观者”，而是可能会改变不同刺激后左心室扩大的进程[5]。此外，左心室增大与血管生成增加有关，而血管生成与左心室容积减小和心力衰竭的发展有关，因此血管生成也是导致心室重构的重要原因[6]。

由上述可知，心室重构的发生、发展是一个极其复杂的病理生理过程，而在临床上多种疾病如急性心肌梗死（AMI）、糖尿病性心肌病、高血压心脏病和心力衰竭等进展过程中均伴随着或快或慢的心室重构，因此治疗或延缓心室重构进展具有一定挑战性。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是一类新型口服降糖药，其作用机制为抑制肾小球近端小管中的葡萄糖重吸收并产生渗透性利尿作用，并在不增加心率的情况下减轻体质量并降低血压[7]，可能会对心室重构产生有益效果。本文就SGLT-2抑制剂对AMI、糖尿病性心肌病、高血压心脏病及心力衰竭等疾病进展过程中心室重构的影响进行了综述。

1 SGLT-2抑制剂与AMI后心室重构

AMI是临床常见的、多发生于老年人群的心血管疾病，其本质为冠状动脉粥样硬化狭窄、斑块破裂及血小板聚集和血栓形成导致的心肌缺血坏死，易危及患者生命[8]。由于AMI后出现的进行性心室重构是导致心力衰竭的重要原因，因此早期抑制或延缓AMI后心室重构对于避免心力衰竭的发生具有重要意义。研究表明，心室重构的发病机制十分复杂，与血流动力学改变、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎性细胞因子作用及心肌细胞凋亡等均有密切关系[9]；与单纯AMI患者相比，合并糖尿病的AMI患者预后明显变差，心力衰竭危险度提高，病死率增加[10-11]，而SGLT-2抑制剂恩格列净[12]、卡格列净[13]、达格列净[14]可减轻或改善糖尿病患者心肌梗死后炎症，其抗炎机制可能为减少了与炎症相关分子过程（如细胞外基质更新和纤维化）[15]。有研究表明，达格列净可通过抑制胶原蛋白合成而对心肌梗死大鼠心脏产生明显的抗纤维化作用[15]。

在AMI亚急性期或慢性期，包括梗死部位愈合、瘢痕形成（纤维化）及残余存活心肌的机械拉伸和偏心性肥大等左心室结构变化与血流动力学和神经体液紊乱相适应[16]，而恩格列净不仅可明显减弱细胞介导的细胞外基质胶原蛋白重构[17]，还可改善非糖尿病心肌梗死猪模型的不良心脏重塑和心力衰竭，其作用机制为：将心肌能量来源从葡萄糖转换为酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸，进而改善心肌能量代谢并增强左心室收缩功能、减轻不良左心室重构[18]。

巨噬细胞浸润可能在心肌梗死期间具有关键作用，而巨噬细胞表型由M1向M2转变延迟是导致心室重构的主要因素之一。LEE等[15]通过左心室游离壁梗死大鼠模型发现，SGLT-2抑制剂可介导M2表型巨噬细胞极化，其作用机制为：通过调节活性氧和氮物质（RONS）/STAT3依赖性途径调节心肌梗死后大鼠巨噬细胞表型而减轻心脏纤维化。临床随机试验结果显示，有2型糖尿病和有冠心病病史患者接受恩格列净治疗6个月后通过心脏磁共振成像评估的左心室质量指数明显低于接受安慰剂治疗者，而尽管其确切作用机制不明，但试验结果提示即使短期接受SGLT-2抑制剂治疗也可促进心脏逆向重构[19]。

综上，无论是动物实验还是临床试验，目前有关SGLT-2抑制剂与AMI后心室重构关系的研究均表明SGLT-2抑制剂可改善AMI后心室重构。

2 SGLT-2抑制剂与糖尿病性心肌病相关心室重构

1972年，RUBLER等[20]报告了一种特殊的糖尿病相关心肌损伤并将其称为糖尿病性心肌病，之后被定义为无冠心病或高血压的心室功能障碍，此外糖尿病性心肌病的病变特征还包括左心室肥厚、舒张功能障碍和心肌纤维化[21-22]。有动物实验表明，SGLT-2抑制剂达格列净和胰岛素增敏剂吡格列酮均可降低脂肪营养不良Bscl2-/-seipin基因敲除（SKO）小鼠氧连N- 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖蛋白水平，而达格列净还成功地阻止了肥厚性心肌病的发展[23]。YE等[24]研究结果显示，达格列净可减轻2型糖尿病并糖尿病性心肌病变小鼠心肌炎症、纤维化和细胞凋亡，且在联合使用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂沙格列汀后，经超声心动图评估的小鼠心脏重构减弱、肿瘤坏死因子α水平明显降低。LI等[25]研究表明恩格列净可改善糖尿病性心肌病小鼠心肌结构和功能，减轻心肌氧化应激反应及心肌纤维化，而其减轻氧化应激反应和纤维化的作用机制为抑制转化生长因子β（TGF-β）/Smad通路和激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路信号传导。

总之，虽有多项动物实验表明SGLT-2抑制剂可改善糖尿病性心肌病相关心室重构，但由于目前尚缺乏相关临床研究，因此SGLT-2抑制剂对糖尿病性心肌病相关心室重构的影响还有待于进一步探索。

3 SGLT-2抑制剂与高血压心脏病相关心室重构

高血压心脏病是高血压最常见的心脏并发症，包括左心室重量增加，常能达到左心房增大和左心室肥厚的程度[26]。研究表明，高达70%的2型糖尿病患者存在左心室肥厚[27]，而左心室肥厚是心血管死亡的一个强有力的独立预测因子[28-29]。与其他心血管事件相比，左心室肥厚的发生较早，会阻碍左心室充盈并导致舒张性心力衰竭，进而减少冠状动脉灌注储备并导致心肌缺血，最终导致左心房扩大、心房颤动及心源性卒中等[30]。相关研究表明，左心室肥厚可促进高血压进展，失控的高血压则会加速左心室肥厚发展，而在血压得到控制后左心室肥厚发生风险降低[21，26]。此外，高血压引起的左心室重构还会改变心室功能，进而进展为心力衰竭并影响患者生存期[31]。

目前，尽管SGLT-2抑制剂的抗高血压作用机制尚不完全明确，但由于SGLT-2抑制剂会抑制肾脏近端小管中钠的重吸收，因此其抗高血压作用可能是由渗透利尿作用介导的。研究表明，SGLT-2抑制剂可使尿钠排泄增加30%～60%[32]，进而通过降低血压而降低心脏后负荷，改善心室-动脉耦合和心脏做功效率。LEE等[33]通过采用高脂饲料喂养自发性高血压大鼠32周（共13只）的方式建立了高血压心力衰竭模型，其中7只大鼠被随机给予SGLT-2抑制剂恩格列净（20 mg·kg-1·d-1）12周，结果表明，恩格列净除可使大鼠经超声心动图评估的收缩末期和舒张末期容积正常化，还可使大鼠收缩功能障碍正常化（表现为最大压力倾斜速度和收缩末期压力容积关系斜率降低），同时组织学分析结果证实恩格列净可有效减轻大鼠心房和心室心肌纤维化。ZHANG等[34]通过高血压合并高脂血症诱导射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）猪模型并给予达格列净治疗9周，结果显示其可通过抑制主动脉交感神经张力、炎性反应及一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）-环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶（PKG）通路的激活而降低血压，并逆转左心室向心性重构，但达格列净治疗心力衰竭试验（DAPAHF）试验结果却显示，SGLT-2抑制剂降压作用很小（血压降低幅度不大）、不能完全解释SGLT-2抑制剂对心室重构的有益作用且不太可能与心力衰竭等心血管事件发生率的大幅度降低有关[35]。

由上述内容可知，虽有动物实验表明SGLT-2抑制剂可降低血压、逆转心室重构，但临床研究却证实SGLT-2抑制剂降血压作用很小，而鉴于目前相关临床研究尚很缺乏，因此SGLT-2抑制剂通过降低血压来改善心室重构的作用机制仍无法明确，SGLT-2抑制剂对高血压心脏病相关心室重构的影响仍需大量临床研究进一步证实。

4 SGLT-2抑制剂与心力衰竭后心室重构

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，主要表现为心室充盈或射血障碍或两者兼而有之所导致的呼吸困难或活动受限。据统计，慢性心力衰竭患者1年病死率为7.2%，1年住院率为31.9%，而急性心力衰竭患者1年病死率、1年住院率分别为17.4%、43.9%[36]。随着近年来对心力衰竭的研究深入，人们意识到心室重构是导致心力衰竭发生和发展的基本机制[37]。DAPA-HF试验共纳入4 744例心力衰竭患者并将其分为达格列净组与标准治疗组，结果显示达格列净组患者因心力衰竭住院时间减少30%，心血管死亡减少18%，心力衰竭症状明显改善[35]。BYRNE等[38]通过对雄性C57Bl/6小鼠进行假手术和主动脉缩窄术而诱发其心力衰竭并给予恩格列净治疗，结果发现恩格列净可有效延缓小鼠心功能恶化并改善心脏收缩功能，但小鼠心室重构或舒张功能障碍则无明显改善。The REFORM Trial是在苏格兰NHS Tayside进行的为期1年的Ⅳ阶段随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究，结果显示达格列净对心力衰竭和2型糖尿病者经心脏磁共振成像评估的左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室质量指数（LVMI）及左心室射血分数均无明显影响[39-40]。

综上，SGLT-2抑制剂虽可延缓心脏功能恶化并减少心力衰竭患者临床终点事件的发生，但其对左心室重构相关参数却无明显影响，其原因可能与心力衰竭是所有心血管疾病的终末期表现有关，而SGLT-2抑制剂对心力衰竭后心室重构的具体影响也待进一步研究证实。

5 小结与展望

作为一种新型口服降糖药，SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的作用及其适应证已明确。近年来多项研究发现SGLT-2抑制剂具有明显的心血管保护作用，但目前有关SGLT-2抑制剂对AMI、糖尿病性心肌病、高血压心脏病及心力衰竭等疾病进展过程中心室重构的影响研究较少，并存在作用机制尚不清楚、局限于动物实验、大规模临床试验结果主要集中在临床终点事件而对心室重构相关参数关注较少等不足，因此SGLT-2抑制剂对心室重构的具体影响等仍需更多研究进一步证实，并应从机制、治疗效果等方面进行更深入的探索。相信随着对SGLT-2抑制剂的研究继续深入及更多临床试验结果的发布，将会更好地指导临床医师及时、准确、合理地使用SGLT-2抑制剂，进而达到改善患者预后、提高患者生活质量、使患者最大获益的目的。

作者贡献:李兆进行资料及文献的收集和整理并负责撰写论文、成文；程功进行文章审校并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略:

以主题词和自由词相结合的方式检索PubMed、GeenMedical、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等数据库中关于钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂对心室重构影响的文献，检索时限均为建库起至2020年7月，其中中文数据库以“钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂”“心室重构”“心肌梗死”“糖尿病性心肌病”“高血压心脏病”“心力衰竭”等为主题词，英文数据库以“Sodiumglucoseco-transporter 2 inhibitor”“Ventricular remodeling”“Acute myocardial infarction”“Diabetic cardiomyopathy”“Hypertension”“Heart failure” 为主题词。