子宫内膜异位症合并自身免疫性疾病的相关机制研究进展①

余凯慧 汪利群

（南昌大学附属妇幼保健院生殖健康科，江西省妇幼保健院生殖健康科，南昌 330000）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一种慢性妇科疾病，是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体或间质），在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的部位生长、浸润，进而引发慢性疼痛、不孕、包块等一系列临床特征的一种妇科常见病［1］。其发病机制目前尚未完全明确，EMs 的发病机制仍是我们亟待解决的问题。近年来，随着免疫学研究的深入，人们发现EMs 患者的细胞免疫及体液免疫功能均有明显变化，如NK 细胞活性下降、巨噬细胞数量和细胞毒性的增加、T 细胞及B 细胞异常活化，以及一系列免疫炎症因子升高和自身抗体的产生等异常改变，从而推测免疫因素是导致EMs 发生的重要原因之一。自身免疫功能失调可能参与内异症的发生发展，并作为内异症发生的前驱状态而引起发病［2-3］。此外大量临床研究证实EMs 患者合并自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病以及类风湿关节炎等自身免疫性疾病的比率明显比正常人增高，而且在发病机制、临床症状、疾病进展及转归上均有关联［4-5］。比如某些改善病情抗风湿药物（来氟米特、羟氯喹），免疫抑制剂（沙利度胺、雷公藤）以及生物制剂（依那西普、英夫利昔单抗）等均在动物模型中被证实能有效降低异位病灶的大小和EMs 的发生［6-7］。此外有研究发现雷公藤多苷联合孕三烯酮治疗EMs 的具有较好的临床疗效，但大多数抗风湿药及免疫调节剂治疗EMs 的疗效和安全性仍缺乏临床验证［8］。因此EMs的发生发展不仅与自身免疫性疾病密切相关，而且存在相互影响的可能。本文就近年来EMs 合并自身免疫性疾病的可能机制、发病率和临床特征等研究进展做一综述。

1 EMs 与自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）

AITD 是由于自身免疫紊乱导致的一种器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves 病和桥本甲状腺炎。可引起女性不孕，流产或早产等不良后果［9-10］。近年来，有研究表明，EMs可能与AITD 存在联系。PORPORA 等［3］对148 例患有EMs 的妇女与150 例普通妇女对照研究发现有54.4%EMs 患者患有甲状腺自身免疫性疾病，普通妇女中只有9.3%。而其他甲状腺疾病的患病率无显著性差异。不仅如此，TSH 受体抗体（TRAb）及甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）抗体滴度升高程度也被证实与EMs 的严重程度有关［11］。

目前研究认为腹腔内环境的改变，特别是细胞免疫应答及其细胞因子的异常等改变，促进了异常免疫反应的异位子宫内膜细胞的免疫逃逸、黏附、侵袭、血管生成和增殖等病理生理过程，从而导致EMs的发生发展［12］。这些免疫学改变会影响子宫内膜容受性、卵泡液、精子活动性和胚胎细胞毒性，从而降低EMs 患者的生育能力［2］。EMs 被认为是一种雌激素依赖性疾病。雌激素可通过调节自身免疫反应在Graves 疾病的发病机理中发挥作用［13］。ESR2 的多态性与Graves 疾病的易感性有关［14］。最近，通过微阵列和免疫组织化学方法在EMs 患者中证实了雌激素受体β 基因（ESR2）的差异表达［15］。ESR2 功能的改变可能是Graves 病和EMs 之间的共同纽带。而且有研究表明甲状腺激素可增加子宫内膜对雌激素敏感性，同时可提高血液循环中瘦素水平，促进血管生长，也是维持子宫内膜容受性重要因素。同样，蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体22 型（PTPN22）基因编码一种由造血细胞表达的酪氨酸磷酸酶，可通过抑制T 细胞受体信号传导并在激活髓样细胞模式识别受体后选择性促进Ⅰ型干扰素应答而充当免疫稳态的关键调节剂，且等位基因变异被发现与AITD 有关，同时有研究证实PTPN22（C1858T）基因多态性可能是子宫内膜异位症的重要遗传诱因，进一步从基因角度证明了内异症与AITD之间的潜在联系［16-17］。

有意思的是，其相关性在动物模型中也被证实，在植入异位子宫内膜的实验性自身免疫性甲状腺炎的小鼠模型中，植入物的大小与甲状腺激素T3和T4的浓度之间呈正相关，而在植入异位子宫内膜的实验性毒性甲状腺功能减退的小鼠模型中，使用甲巯咪唑处理8周后小鼠的子宫内膜异位植入物小1.9 倍（P＜0.05）比对照动物轻1.8 倍。表明甲状腺激素可能促进子宫内膜异位植入物的生长，以及抗甲状腺药物可能会对EMs 病灶产生影响［11］。此外有研究指出，合并Graves 病的内异症患者与正常妇女相比，对亮丙瑞林的治疗反应明显减弱，表现为痛经及经量增多症状无缓解、血清CA125 水平持续高值，提示甲状腺功能及免疫正常可能是维持、保障内异症治疗药物发挥作用、抑制异位病灶生长的基础条件之一［18］。

综上，EMs人群并发AITD及甲状腺自身抗体阳性率高于一般人群，而且甲状腺疾病的某些治疗直接或间接的对EMs 患者产生影响，同时合并AITD可能影响EMs 的有效治疗，因此对EMs 患者进行甲状腺自身抗体筛查是有必要的，而且对于TPOAb 以及TgAb 阳性但甲状腺功能正常的自身免疫患者应定期进行妇科体检，避免EMs导致的不孕发生。

2 EMs 与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE 是一种累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，影响包括皮肤、关节和肾脏在内的多个系统。主要在女性中观察到，女性激素可能在其病因中起作用。有研究表明SLE 与EMs 之间存在关联［19］。SINAII 等［20］的一项横断面研究发现，与一般美国女性人群相比，EMs 女性的SLE 患病率明显更高（患病率=20.7%，95%CI：14.3～29.9，P＜0.001），且EMs 妇女发生SLE 的风险高达为1.5 倍。而且在≤45 岁的女性和有不育史的女性中关联最强，月经初潮早，外源性激素的使用，包括口服避孕药和激素替代疗法，以及手术绝经都与SLE的风险相关，EMs 可能是SLE 发生的危险因素，亦或是相互影响［21］。

既往研究表明EMs和SLE中都观察到了高度的免疫监视，不仅具有临床特征，而且具有免疫学特征，如抗核抗体的存在、体液免疫反应增强和炎症细胞因子水平升高等［22］。EMs可能是由异常的免疫反应引起的，该反应影响女性对子宫内膜组织子宫外生长的敏感性，这种潜在的免疫功能障碍也可能使个体在生命后期处于全身性自身免疫性炎症疾病的风险中，或EMs 本身可能会触发与SLE 发生有关的免疫反应［19］。

有研究表明，EMs 诊断后，SLE 的诊断发生时间为0.6～16.6 年，SLE 的中位时间为6.2 年［21］。一位有40 年的家族性EMs 病史的女性，在50 岁时，诊断为SLE，而在接下来的12年中，又确认了4种自身免疫性疾病，研究人员在对她的整个外显子基因组进行测序时确认了多种患自身免疫性疾病的风险基因型。其中，PTPN22 1858 C/T 基因变异与12 种自身免疫或自身免疫相关疾病相关，且尤其与SLE 相关［23］。有文献支持二氧化硅、吸烟、口服避孕药、绝经后激素治疗与SLE 的风险增加之间的关联，但内异症是否有相同的易感因素尚且不清楚［24］。到目前为止，虽然内异症表现出与SLE的相关性，但不确定内异症本身、遗传、原发不孕或其他因素是否与SLE 风险增加有关。遗憾的是，目前国内并没有研究来证明此相关性，也不清楚内异症是否有自身免疫疾病相同的易感因素，希望在今后的研究中能解释这一现象。为了阐明这种关联，将来有必要对涉及EMs 诊断的时间和严重性的长期随访进行前瞻性研究。

3 EMs 和炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD 是一种慢性复发性胃肠道疾病，包括两种主要的表型，即溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），可引起女性痛经、腹痛及腹泻等症状。长期以来，研究一直认为IBD 是在一定的遗传背景下，在某些环境因素的诱发下机体免疫功能紊乱的一种自身免疫性疾病。IBD 的特征是生产各种促炎细胞因子（如TNF-α 和IL-1）和自主神经系统功能障碍。其中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是造血生长因子和免疫调节剂，属于积极参与炎症反应的细胞因子，一般用于描述CD 和UC 等炎症性疾病，且抗GM-CSF自身抗体（Ab）与其严重程度、并发症和复发相关［25］。有研究发现EMs 患者血清中的抗GM-CSF Ab水平也显著升高，尤其是在深层EMs患者中显著升高［26］。EMs 的发病机制还以免疫系统缺陷为特征，该免疫系统可使异位组织持续存在并引起症状。同样，免疫系统失调和炎症细胞因子，趋化因子和基质金属蛋白酶在介导IBD 疾病中起关键作用。此外治疗这两种疾病可以使用类似的抗炎和免疫调节药物，提示两者可能存在某种程度的相关性，日后需进一步的基础和临床研究来探讨［27-28］。

丹麦一项关于EMs 患者合并CD 和UC 风险的全国性的队列研究表明，EMs 女性患者的IBD 总体风 险（SIR=1.5，95%CI：1.4～1.7）、UC（SIR=1.5，95%CI：1.3～1.7）和CD（SIR=1.6，95%CI：1.3～2.0），即使在诊断为EMs 后的20 年内发生UC 及CD 风险也同样增高，表明疾病之间存在真正的关联［29］。但LEE 等［30］比较EMs和IBD 表型、预后、治疗方法后指出两组间无显著性差异，而且EMs 不会影响IBD 的自然病程，但该研究纳入人数较少，可能存在纳入偏倚。EMs 的发病机制以免疫系统缺陷为特征，免疫系统缺陷可使异位组织持续存在并引起症状。同样，免疫系统失调和炎症细胞因子，趋化因子和基质金属蛋白酶在介导IBD 疾病中起关键作用［31］。这种相似可能是有一定意义的，而且肠道EMs 可能会由于其相似的肠道症状和体征，镜下改变等而无法正确诊断，在临床和病理上均被认为可模拟炎症性肠病。

有许多文献报道肠道EMs 在疾病初期诊断困难，容易混淆，因而需要充分研究两种疾病的共同分子机制以及更专业的知识和更完善的诊断标准，避免引发其他更严重的后果。

4 EMs 和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA 是一种受遗传和环境因素影响的慢性炎症性自身免疫性疾病。SINAII 等［20］对两项横断面研究进行荟萃分析发现，与普通女性相比，EMs女性患者的RA 风险显著增加。随后，有学者使用腹腔镜检查证实EMs 与随后发生RA 显著相关，这对调整影响RA发生危险因素有指导意义［21］。

NK 细胞是免疫系统的重要组成部分，KIR 是NK 细胞表达的膜糖蛋白家族，可影响NK 细胞的活性［32-33］。既往研究提示激活受体KIR2DS2 与类风湿疾病的发生有密切关系［34］。最新研究表明EMs 的KIR 着丝粒A/A 单倍型数量比对照组增加，而在中国汉族人群中EMs 具有KIR2DS2 阳性个体数量减少的特征，提示KIR 基因型与EMs 的发病机制有关［35］。此外炎症介质在EMs 和类风湿关节炎中也存在相似的作用。缓激肽（bradykinin，BK）是一种炎症介质，在类风湿关节炎等炎症疾病中水平升高。体外实验表明，IL-1β 诱导宫内膜异位基质细胞（endometriotic stromal cells，ESC）上的BKR-B1 和BKR-B2 对这些受体的激活显著诱导了ESC 中内皮素1的表达，而拮抗剂HOE-140完全否定了内皮素1的表达［36］。有研究证明了EMs 中BK 轴的存在和功能，阻断内皮素1可以有效减轻疼痛，并为EMs相关的疼痛建立了潜在的新治疗靶标。CCL21是一种趋化因子，负责将表达CCR7 的淋巴细胞和树突状细胞募集到次级淋巴组织中，CCL21 还可以共同刺激幼稚T 细胞的扩增并增加Th1 细胞因子、TNF-α 和IFN-γ的分泌。既往研究表明RA患者CCL21G等位基因频率增加［37］。SUNDQVIST 等［38］研究表明EMs患者中也是以CCL21G 等位基因为主，且其表达水平与EMs 的严重程度呈正相关。同时该研究发现CCL21 基因的变体可能与EMs 和RA 有关。因此提示EMs 与RA 可能存在共同的遗传途径。但需要进一步的研究来验证女性中这些基因的多态性，并阐明与疾病相关的多态性的功能作用。目前来看，除了上述证据，相关的研究并不多，有可能是其复杂的机制及关联网络甚多的限制。仍然可以认为，EMs女性合并症的风险可能比想象得要高。需要更多的研究来确定患有EMs 的妇女是否真的有这些合并症的风险。

5 总结与展望

除了上述介绍的4 种自身免疫性疾病，干燥综合征、多发性硬化、乳糜泻等其他自身免疫性疾病发生率在EMs 患者中也表现出增高趋势。流行病学研究已经证实，EMs 患者体内自身免疫抗体及自身免疫性疾病发病率显著高于对照组人群，而多种炎症指标、炎症因子的变化及自身免疫相关通路的改变等均与内异症相关，都说明了内异症具有自身免疫性疾病的特征。同时，EMs 合并AITD、SLE、IBD、RA 等自身免疫性疾病的机制目前尚不清楚，可能涉及相似的免疫学及炎症反应基础、相同的风险基因位点、敏感基因等，但仍需要大样本人群对照研究以及全基因组关联分析进一步寻找共同的风险基因，获得可靠一致的研究结果。同时尽管EMs 的某些机制仍不清楚，但可以借鉴AITD、IBD、SLE、RA 和其他自身免疫性疾病的研究经验，为进一步的EMs 研究确定突破性方面，并为新的治疗靶点提供一些线索。临床工作者对出现甲状腺功能及抗体检测异常、抗核抗体水平异常、存在消化道症状的子宫内膜异位症患者应提高警惕，早期识别可能合并的AITD、SLE、IBD、RA 病变，以便早期治疗。