新型冠状病毒肺炎的肺外表现——嗅觉障碍

陆越悦，何晗昳，滕尧树，，李 勇，

1浙江中医药大学第四临床医学院耳鼻咽喉科，杭州 310006 2浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院耳鼻咽喉科，杭州 310006

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起，典型的临床症状为发热、咳嗽、乏力，但其中也不乏无典型症状的感染者。流行病学调查显示，COVID-19患者可出现不同程度的嗅觉障碍，该症状可成为COVID-19患者唯一的临床表现，其原因可能与遗传易感性有关[1-2]。因此，充分认识SARS-CoV-2感染后嗅觉障碍的特点对于全面防治COVID-19具有重要的临床价值和社会意义，临床医生，尤其是耳鼻咽喉科医生在诊治嗅觉障碍患者时更应时刻保持警惕，以免延误COVID-19的诊治。本文总结了SARS-CoV-2感染后嗅觉障碍的流行病学特点、发病机理、治疗和预后，讨论了其在COVID-19筛查中的临床价值。

SARS-CoV- 2感染后嗅觉障碍的流行病学特点

早在2020年3月，英国耳鼻喉科-头颈外科协会提醒医生：来自德国、意大利和韩国等许多国家的证据表明，大量COVID-19患者可出现嗅觉障碍(德国2/3，韩国30%)[3]。欧洲鼻科学会也提出，嗅觉障碍是COVID-19症状的重要组成部分(20%～60%)，且其可早于其他症状(发热、咳嗽、乏力)出现。一项来自伊朗的非同行评议研究发现，这次疫情大流行期间，嗅觉障碍的发病数量突增，其与COVID-19确诊量呈显著相关性[4]。在诸多大流行国家(美国、英国、意大利、西班牙、德国、法国、荷兰和伊朗)中，Google检索嗅觉主题词的频率与COVID-19每日确诊量增加存在强相关性[5]。这些研究均提示，嗅觉障碍与COVID-19存在不同程度的相关性。

关于COVID-19患者嗅觉障碍的发生率，不同国家和地区报道差异较大，这可能与研究入组病例数、COVID-19严重程度及嗅觉测试方法不同有关。一项欧洲多国(法国、比利时、意大利和西班牙)调查发现，417例轻、中度COVID-19患者中，357例(85.6%)出现嗅觉障碍，其中嗅觉缺失284例(79.6%)，嗅觉减退73例(20.4%)，嗅觉障碍早于其他症状出现者占11.8%，此外，女性患者嗅觉障碍发生率显著高于男性[6]。另两项大样本的调查亦显示，嗅觉障碍是轻、中度COVID-19患者的主要症状之一，与鼻塞、流涕症状无关；COVID-19检测阳性患者人群中，嗅觉丧失人群比例高达68%，而阴性人群中仅16%出现嗅觉丧失[7-8]。然而，可能是由于COVID-19入组病例病情严重程度差异等原因，Levinson等[9]报道SARS-CoV-2感染患者嗅觉障碍疾病发生率相对较低，仅为23.7%。我国武汉214例COVID-19住院患者中，78例(36.4%)出现神经系统表现，其中外周神经系统受损表现中，以味觉和嗅觉减退最为常见[10]。韩国大邱对3191例COVID-19患者电话随访研究还发现，12.2%(389/3191)COVID-19患者早期即出现急性嗅觉缺失，且易发生于女性和年轻患者[11]。此外，8.7%COVID-19患者于发病首日出现嗅觉障碍，以嗅觉障碍为首发唯一症状者占2.9%，且COVID-19伴嗅觉障碍的患者中，15.3%于COVID-19发病首日出现嗅觉障碍，绝大部分COVID-19患者的嗅觉障碍主要呈中、重度表现，分别占12.7%和81.0%[12]。嗅觉丧失发生的平均时间为SARS-CoV-2感染起病后(4.4±1.9)d(1～8 d)[13]。由此可见，嗅觉障碍作为COVID-19的常见表现之一，可能是COVID-19患者的首发唯一症状。因此，在全球COVID-19疫情大流行的背景下，对于突发嗅觉障碍的患者需要引起临床医生的高度警惕。

COVID- 19患者嗅觉障碍的病理机制

冠状病毒利用其刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)与宿主细胞受体结合，介导膜融合和病毒入胞。诸多研究证实，SARS-CoV-2能与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)结合，主要通过胞吞作用进入宿主细胞，并利用跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)启动、激活S蛋白[14]。现普遍认为，COVID-19患者嗅觉障碍的病理机制主要与SARS-CoV-2直接或间接破坏嗅上皮细胞和经嗅上皮或血液循环损害嗅觉中枢功能有关。COVID-19患者常出现严重缺氧，其也可因低氧引起包括嗅觉中枢在内的颅脑损伤[15]。此外，影像学检查还发现，许多嗅觉障碍的COVID-19患者存在嗅裂区阻塞表现[16]。

SARS-CoV-2破坏嗅上皮的病理机制许多病毒能通过炎症反应短暂影响气味感知觉。虽然嗅觉障碍在以往的冠状病毒感染中已有报道，但非常罕见[17]。目前普遍发现，COVID-19患者嗅觉障碍与鼻塞、鼻漏症状之间不存在相关性，且COVID-19患者嗅觉障碍平均持续时间明显长于普通病毒性鼻炎患者[12-13，18]。此外，COVID-19患者嗅觉丧失发生率(31.65%)显著高于流感患者(10%)[19]。有些嗅觉丧失的COVID-19患者甚至可无其他鼻炎症状[20-21]。这些证据提示，COVID-19患者嗅觉障碍的病理机制可能有其特殊性。因此，有学者提出的可能机制为：SARS-CoV-2对嗅上皮内嗅觉神经元直接损伤[21-22]；位于嗅上皮的非神经元细胞表达SARS-CoV-2感染所需的两种蛋白受体(ACE2和TMPRSS 2)[23]；SARS-CoV-2触发的细胞因子风暴对包括嗅觉感受器在内的神经系统损伤[24]。

Brann等[22]通过基因测序发现，小鼠和人嗅黏膜均表达与SARS-CoV-2入胞相关的两个必需基因(ACE2和TMPRSS2)，但其在嗅觉感受神经元和嗅球神经元中均未表达，而主要位于支持细胞、干细胞和血管周细胞；免疫组织化学也证实这些结果，且ACE2蛋白在小鼠嗅上皮背侧支持细胞和嗅球周细胞中广泛表达。SARS-CoV-2感染仓鼠实验也进一步证实，SARS-CoV-2滴鼻给药2 d后，嗅上皮严重损伤，纤毛大量缺失，这与嗅上皮内支持细胞感染及固有层免疫细胞大量浸润有关[25]。由此可见，SARS-CoV-2不会直接进入嗅觉神经元，而可能是直接攻击嗅上皮支持细胞和干细胞，非神经元细胞的原发性感染可能导致COVID-19患者嗅觉障碍。具体潜在机制为：支持细胞和血管周细胞的局部感染引起明显的炎症反应，其可能会影响嗅觉感受神经或临近神经元的功能；支持细胞的损伤可能间接影响嗅觉感受神经元向大脑的信号传递；支持细胞和Bowman’s腺细胞的损害导致整个嗅觉上皮的弥散性损伤，从而干扰嗅觉功能。此外，嗅觉干细胞受损可能是持续性嗅觉障碍发生的基础[22]。

有研究者将小剂量SARS-CoV脑内注射K18-hACE2小鼠，引起小鼠延髓呼吸中枢炎症和死亡，结果发现脑内白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和IL-6表达均上调，这提示SARS-CoV可激发脑内炎症因子反应[26]。病毒免疫学观察发现，SARS-CoV-2通过与机体内ACE2结合，能引起IL-1β、TNF-α和IL-6表达上调，触发细胞因子风暴形成，造成机体内多器官损伤[27]。因此，SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴可能间接对嗅觉感受神经元造成免疫损伤，从而导致嗅觉功能障碍。

SARS-CoV-2经嗅觉上皮或血液循环损害嗅觉中枢的病理机制神经侵袭倾向已被证明是冠状病毒的一个共同特征，SARS-CoV-2可通过全身血液循环和筛骨筛板局部扩散两个途径进入中枢神经系统，并可能对中枢神经系统靶标具有很高的亲和力[28-29]。Mao等[10]对214例COVID-19住院患者的调查发现，78例患者(36.4%)有神经系统症状(包括中枢神经系统、周围神经系统和骨骼肌损伤)。对22例COVID-19死亡患者的尸检组织样本进行SARS-CoV-2载量定量检测发现，8例(36%)患者的脑组织样本存在SARS-CoV-2，为SARS-CoV-2嗜神经潜能提供了重要证据。电子显微镜也发现在额叶神经元和脑毛细血管内皮细胞中存在SARS-CoV-2病毒颗粒，并且内皮细胞增殖活跃[30]。这提示SARS-CoV-2可能通过血液循环透过血脑屏障进入中枢神经系统。此外，嗅球中的血管周细胞高表达ACE2蛋白，其对维持血脑屏障和介导神经免疫反应至关重要，因此，该细胞的感染有可能改变嗅球血液灌注或诱导炎症反应，间接影响嗅觉神经通路的功能。Stoyanov等[31]通过大体及组织病理学进一步证实，COVID-19患者嗅球及大脑额叶组织病理学变化与其嗅觉障碍可能相关，且嗅球组织表现为坏死性嗅球炎。

Netland等[26]曾用SARS-CoV经鼻感染K18-hACE2小鼠，60～66 h后首次在脑组织中检测到病毒抗原，其在嗅球中含量最丰富。皮质(梨状皮质和边缘下皮质)、基底节(腹侧苍白球和外侧视前区)和中脑(中缝背侧)也受到严重感染，这些区域都与嗅球有一级或二级联系。第3天小鼠脑组织样本中，病毒抗原分布更广，但主要局限于嗅球的一级和二级连接。可见，SARS-CoV能借助嗅神经穿过筛板进入嗅球，并进行颅内跨神经元扩散。然而，SARS-CoV-2能否直接通过感染嗅觉神经元或嗅球引起嗅觉皮层损害，目前尚待进一步研究。

最近有证据表明，SARS-CoV-2能进入嗅上皮非神经元细胞的早期和晚期核内体，可能直接通过嗅神经元囊泡轴突转运进行扩散[32]。Butowt 等[23]提出另一个假设，SARS-CoV-2可能从嗅觉上皮非神经细胞直接传递到筛板附近包围嗅觉神经束的脑脊髓液，之后扩散到大脑的大部分区域，包括脑干中作为呼吸和循环中心的延髓。

嗅觉测试有望成为筛查COVID- 19的重要工具

2020年3月，一份来自英国的报告首次显示，COVID-19患者中出现一批以孤立性突发嗅觉障碍为前驱症状的病例(11例)，然而仅有1例患者进行了COVID-19检测(结果为阳性)[33]。随后美国学者也报道，73%(172/237)COVID-19患者确诊前即有嗅觉丧失表现，1/4以上患者以嗅觉丧失为首发表现[34]。Xydakis等[20]还发现，COVID-19患者常表现为急性发作的嗅觉或味觉丧失，可无任何其他鼻部症状。因此，Benezit等[35]初步认为，嗅觉和味觉丧失可能是初筛疑似新冠肺炎患者的一种有用工具，尤其是当患者同时合并有嗅觉和味觉减退症状而无其他耳鼻喉科疾患时(敏感度42%，特异度95%)。然而，一项系统综述研究认为，尽管嗅觉丧失与COVID-19诊断存在独立相关性，但将其作为COVID-19筛查的重要预测指标，尚需要更加全面的调查证据[36]。因此，对于是否应将所有孤立性突发嗅觉障碍患者均进行COVID-19检测，目前存在一定的争议，但医生必须高度重视此类患者，因在COVID-19流行形势下，他们极有可能是SARS-CoV-2感染者。

COVID-19流行期间如何对嗅觉进行检测？有学者提出采用书面或线上问卷调查、视觉评分量表、主观嗅觉检测和嗅觉识别测试，其中主观嗅觉检测由于需面对面开展，存在SARS-CoV-2传染风险[37]。Moein等[24]利用宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试评估60 例COVID-19患者和60名正常健康人，结果显示，98%(59/60)患者出现嗅觉障碍(嗅觉缺失或重度嗅觉减退58%，中度嗅觉减退33%，轻度嗅觉减退13%)，而仅有18%的正常健康人有轻度嗅觉减退(无中度或重度嗅觉减退)，尽管几乎所有COVID-19患者显示嗅觉识别测试结果异常，但仅有35%患者意识到自身的嗅觉或味觉问题。因此，该定量嗅觉测试数据表明，嗅觉功能减退是SARS-CoV-2感染的重要标志，嗅觉测试在某些情况(如医护人员发现自报嗅觉丧失者)下可能有助于识别COVID-19患者，便于患者的早期隔离和治疗[38-39]。然而，尚需要更多的支持数据来证实这一建议。

SARS-CoV- 2感染后嗅觉障碍的治疗

目前，上呼吸道病毒感染后嗅觉障碍主要采用药物治疗(如皮质类固醇激素、卡罗维林和5α硫辛酸等)和嗅觉训练[40]。这些治疗方法是否适用于SARS-CoV-2感染后嗅觉障碍患者，目前尚缺乏充分的循证医学证据。

药物治疗口服和局部应用皮质类固醇激素是嗅觉功能障碍，特别是感染后嗅觉障碍的最常用治疗方法，有效率为25%～50%，其中口服及雾化效果明显，鼻喷给药效果欠佳[39]。变应性鼻炎及其对哮喘的影响(Allergic Rhinitis and its Impacton Asthma，ARIA)和欧洲变态反应和临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)提出：对于SARS-CoV-2感染引起的嗅觉障碍，是否给予局部鼻喷皮质类固醇激素治疗，目前尚缺乏科学依据和定论。对于变应性鼻炎患者感染SARS-CoV-2，则建议继续给予鼻用皮质类固醇激素推荐剂量，不建议对其进行停用[41]。有些学者也发现，由于SARS-CoV-2感染后嗅觉丧失患者大多数在1个月内主观症状消失，很难确定皮质类固醇激素是否对此类嗅觉障碍具有治疗作用[11，13]。因此，不推荐对突发嗅觉丧失的COVID-19患者使用鼻用或全身皮质类固醇激素[42]。最新研究认为，鼻用皮质类固醇激素虽不能预防COVID-19患者发生嗅觉障碍，但可能降低嗅觉障碍的持续时间和严重程度，但疗效并未优于嗅觉训练[43-44]。一项随机双盲多中心研究发现，对于病程超过30 d的长期持续性嗅觉丧失或严重障碍的COVID-19患者，全身皮质类固醇激素联合鼻腔冲洗可显著改善患者的嗅觉功能[45]。

除了皮质类固醇激素，鼻用维生素A滴剂、口服卡罗维林和5α硫辛酸对上呼吸道感染嗅觉障碍也有一定疗效[40]。然而，将这些药物广泛用于治疗SARS-CoV-2感染后的嗅觉障碍，尚需要高质量的研究证据支持。

嗅觉训练嗅觉训练是指患者主动反复嗅吸各种类型的嗅剂，以提升嗅觉功能的治疗手段，其主要作用机理尚不清楚，可能与反复嗅觉刺激促进嗅神经元再生能力有关[46]。嗅觉训练通常采用4种嗅剂，每日2次，至少12周，主要用于治疗上呼吸道感染后、创伤后和特发性嗅觉障碍患者[47]。此外，延长训练时间及调换嗅剂也能提高嗅觉训练的成功率[48-49]。但是，嗅觉训练是否对伴持续性嗅觉丧失的COVID-19患者有效目前尚无定论。由于这种治疗方法的成本低，且无严重不良反应，因此在药物治疗的有效性和安全性得到证实之前，嗅觉训练应该成为治疗COVID-19患者持续性嗅觉丧失的首选方法，尤其对于治疗1个月后嗅觉未恢复者，强烈建议及早进行嗅觉训练[37]。

SARS-CoV- 2感染后嗅觉障碍的预后

感染后嗅觉障碍中，32%～66%患者可在1～3年内自愈[50-51]。短期内嗅觉恢复的COVID-19患者通常提示预后较好。国际多中心COVID-19健康结局预测评估亦发现，嗅觉和味觉障碍与COVID-19患者死亡呈负相关，提示其可能是COVID-19预后良好的指标[52]。COVID-19患者的嗅觉恢复率为27%～ 44%，其中72.6%～85.0%患者在8～10 d内恢复[6，34]。韩国一项访谈调查认为，大多嗅觉丧失的COVID-19患者嗅觉通常在3周内康复，平均恢复时间为7 d[11]。COVID-19患者嗅觉丧失的持续时间≥7 d者占55%，≥14 d者占20%，98%患者能在起病后28 d内恢复[13]。COVID-19患儿嗅觉障碍各时段恢复比例则分别为：10 d内恢复者占71.2%，11～29 d者占23.1%，30 d以上者占5.7%。关于COVID-19患者远期嗅觉改善情况，Boscolo-Rizzo等[53]研究发现，SARS-CoV-2感染后6个月，持续性嗅觉障碍的比例仍较高，其中11.7%的患者表现为嗅觉丧失或严重嗅觉障碍。然而，一项欧洲多中心的客观嗅觉评估则提示，95%嗅觉障碍的COVID-19患者于6个月后嗅觉恢复[54]。

综上，越来越多的研究表明，突发嗅觉功能障碍是SARS-CoV-2感染的症状之一，其病理机制尚不清楚，但很可能与非神经元嗅上皮细胞原发感染导致嗅神经元损伤有关。嗅觉障碍这一特殊症状可以用来早期发现COVID-19患者，并有利于自我隔离。COVID-19患者嗅觉障碍的治疗方案尚待进一步制定和论证，其中嗅觉训练可能是治疗COVID-19患者持续性嗅觉丧失的不错选择。