达格列净降低2 型糖尿病心血管疾病风险的研究进展

何桂香

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)正在全球范围内流行,其主要病理生理机制为胰岛素作用与分泌间反馈回路异常,致胰岛素在其敏感性组织(如肝脏、肌肉和脂肪组织)中作用异常(胰岛素抵抗)以及胰岛β 细胞功能障碍,最终使机体血糖水平异常。在一定胰岛素水平下,胰岛素抵抗导致肝脏生成葡萄糖增多,肌肉和脂肪组织摄取减少；此外,β 细胞功能障碍可使胰岛素释放减少,以上因素均使机体难以维持正常的葡萄糖水平［1］。随着学者对T2DM 流行病学及发病机制的研究深入,目前将其发病的决定因素概括为遗传、表观遗传及生活方式因素三类,主要包括高龄,非白人血统,具有T2DM 家族史,社会经济地位低,遗传因素(如在TCF7L2 基因中携带风险等位基因),代谢综合征［腰围增加、血压升高、血浆甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低］,超重或肥胖［体质量指数(BMI)≥25 kg/m2］,与BMI 无关的腹型或中心型肥胖,不健康饮食,吸烟,久坐的生活方式,社会心理压力和抑郁等,其相互作用并影响,引起一系列大血管及微血管并发症［2］。

目前T2DM 的一线治疗方案主要包括生活方式干预和口服二甲双胍,尽管其治疗方案随研究进展发生着变化,包括使用新药及联合疗法,但总体控制并未达到预期改善。由于T2DM 患者通常存在其他风险因素,如腹型肥胖、动脉高压和血脂异常等,因此,当前治疗策略的重点应针对其所有风险因素进行多因素治疗,而不局限于血糖控制［3］。钠-葡萄糖共转运蛋白2 (sodium-glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制剂在2013 年被批准用作抗糖尿病药,该药通过直接和间接机制改善机体葡萄糖控制水平,且低血糖发生风险低,并对体重、血压、血尿酸水平和炎症反应等具有积极影响,因此对单一用药血糖控制不佳或合并心血管风险的高危糖尿病患者,指南建议在二甲双胍的基础上加用SGLT-2 抑制剂。达格列净是SGLT-2 抑制剂家族中的一员,研究表明其可降低T2DM 患者合并心血管病变发生心血管恶性事件的风险,但其作用机制及应用范畴尚未完全阐明,因此,本文将对达格列净降低T2DM 心血管疾病风险的研究进展进行阐述。

1 T2DM 流行病学进展

1.1 T2DM 流行病学特点 现如今糖尿病的流行及其并发症已对全球健康及经济构成重大威胁。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation,IDF)估计,截至2019 年,在全球每11 个成年人(20～79 岁)中,便有1 人罹患糖尿病(4.63 亿人),亚洲已成为其主要发病中心,其中＞90%的糖尿病为T2DM,预计到2045 年,这一数值将增加到7 亿。T2DM 及其并发症极大地加剧了全世界人口死亡和残疾负担,据IDF 估计,2019 年在20～79 岁的成年人中,糖尿病导致420 万人死亡(占全球全因死亡率的11.3%),相当于每8 秒就有1 人死于糖尿病。在中国一项基于人群的大规模调查显示,2010 年有1.139 亿成年人(占成年人口的11.6%)患有糖尿病,4.934 亿成年人(占总人口的50.1%)呈糖尿病前期改变,主要包括糖耐量受损(2 h 口服葡萄糖耐量水平7.8～11.0 mmol/L)、空腹血糖受损(空腹血糖水平6.1～6.9 mmol/L),其中被提前诊断为糖尿病的不到1/3；只有1/4 的糖尿病患者接受治疗,而接受治疗的患者中只有39.7%的血液糖化血红蛋白(HbA1c)水平＜7.0%［4,5］。印度、中国等亚洲国家统计数据显示,糖尿病患者住院费用占其人均年收入的11%～75%,而这无疑间接对国家造成了经济负担。糖尿病流行的原因很多,包括人口老龄化、经济发展等；全球T2DM 流行的主要驱动力是肥胖、久坐的生活方式、高能量饮食和人口老龄化。有证据表明,通过保持健康的体重,遵循健康的饮食习惯,运动＞30 min/d,避免吸烟和适量饮酒,可以预防许多T2DM 病例［2］。

1.2 T2DM 心血管风险 糖尿病的并发症传统分为大血管并发症和微血管并发症,可引起心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和肾脏等并发症。与普通人群相比,T2DM 患者心血管并发症风险更高［6］。一项研究提示,T2DM 的并发症中糖尿病周围神经病变(DPN)占29.09%、糖尿病肾病(DN)占26.04%、糖尿病性视网膜病变(DR)占24.61%、糖尿病脑血管病变占23.15%、糖尿病下肢血管病变占19.32%［7,8］。研究表明与非糖尿病患者相比,T2DM 患者CVD 的发病时间平均提前14.6 年,且病情更严重［9］。此外,除外年龄、吸烟等危险因素,T2DM 患者罹患CVD 的可能性是非T2DM 患者的2 倍,且与糖尿病相关的血管性疾病致死风险增加1 倍以上［10］。

T2DM 患者的致病因素也是其合并CVD 的高危因素。肥胖是T2DM 流行的主要驱动力,其主要病理生理机制为内脏脂肪细胞葡萄糖内流减少,胰岛素抵抗,脂肪积聚使循环血量增加,全身循环阻力和心输出量增加,致左、右心室肥大,全心衰竭；此外,肥胖还导致瘦素等炎性标志物水平上升,加剧血管和心肌损伤［11,12］。久坐的生活方式作为T2DM 的另一个重要危险因素,也与CVD 的发生高度相关。Weinstein 等［10］的一项研究报告称,每周步行2～3 h 可将T2DM 发生率降低34%,而每周步行1 km 可将CVD 风险降低50%。一项研究表明,2/3 的糖尿病患者同时存在血脂异常和高血压,长期血脂异常及高血压引起内皮功能障碍可致动脉粥样硬化,进一步发展为CVD［13］。此外,研究证实T2DM 患者体内炎症标志物水平上升与CVD 和外周动脉疾病的发生具有相关性［14］。

2 达格列净与T2DM 心血管风险的相关因素

达格列净是一种选择性SGLT-2 抑制剂,其作用机制为抑制近端小管对葡萄糖和钠的重吸收从而达到利尿以及增加糖尿排出的效果,从而使机体血浆容量降低,进一步减轻心脏前、后负荷,并改善心内膜下血流,使血压和动脉粥样硬化程度得到改善［15］。该药目前已获准用于饮食和运动控制不充分的T2DM 治疗,既可作为其他降糖药的附加疗法,也可作为二甲双胍禁用或不耐受的单一疗法,其心血管保护机制尚未完全明确,但安全性已得到广泛认可［16］。

Kato 等［14］对有或无心力衰竭病史的T2DM 患者的一项研究指出达格列净可使该类患者住院率减少27%,并将因心力衰竭住院的相对风险降低36%,使心血管死亡率降低45%,提示可使用达格列净对合并心力衰竭患者进行一级或二级预防。一项对伴或不伴动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM 患者的心血管结局试验表明,达格列净等SGLT-2 抑制剂类药物可降低主要不良心血管事件(MACE)复合结局发生率、因心力衰竭住院致心血管死亡及心血管疾病风险以及肾脏疾病进展［17,18］。Nassif 等［16］在一项随机试验中,对263 例伴或不伴T2DM 的心力衰竭患者射血分数、脑钠肽(BNP)等分析发现,达格列净可减少患者与心力衰竭相关症状并改善其生活质量。袁德敏等［17］对90 例慢性心力衰竭合并T2DM 患者进行观察分析发现,达格列净控制血糖同时可明显改善患者左室舒张功能,这也与SGLT-2 抑制剂类药物对心肾功能保护及降低心衰患者住院风险的作用一致。

同样,在一项对存在心肌梗死病史的T2DM 患者分析中发现,与安慰剂组相比,达格列净可降低其MACE 风险及心血管死亡或因心力衰竭住院的综合结局［19,20］。王广兴等［19］对140 例T2DM 合并CVD 患者进行分析发现,达格列净可有效降低患者血清炎症因子水平和血脂水平,对降低心血管风险有一定积极意义。在对肥胖型T2DM 患者研究发现,应用达格列净对调节患者血压血脂,减轻其血管病变程度,改善患者预后有明显作用［21,22］。

为反映达格列净的治疗优势,欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究协会共同发布的最新指南建议,在患有T2DM 和心血管疾病高风险的T2DM 患者中使用SGLT-2 抑制剂,可以减少因糖尿病而住院的风险并减缓心力衰竭或糖尿病肾脏疾病的进展。

综上所述,心血管风险可加重T2DM,依指南建议使用SGLT-2 抑制剂或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂作为二甲双胍的二线治疗药物,可降低发生心血管事件风险并延迟肾脏疾病进展。多项心血管结果试验和世界研究数据表明,达格列净安全有效,可降低失代偿性心力衰竭住院率,同时改善肾脏不良事。达格列净作为T2DM 治疗性武器库中有价值的一员,可用于治疗T2DM 和多种心血管危险因素患者。