中医药联合腹腔热灌注治疗结直肠癌的研究进展

王济国，石卫东

1.深圳市宝安中医院（集团）肿瘤科，广东深圳 518133；2.复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，上海 200032

吴川清等[1]研究认为结直肠癌治疗术后复发以及 淋巴结转移的原因在于游离的肿瘤细胞进入淋巴液、血液、腹水当中，手术、化疗等方式不能有效根治，加之手术过程中可能引发原发灶的肿瘤细胞脱落，造成转移，故而在术后采取一种有效干预方式有利于疾病的控制，减少复发率，延长患者的生存期限。腹腔热灌注是一种将含有化疗药物的灌注液通过精确控温后，并恒温充盈腹腔、循环灌注一定时间的过程，该治疗方式的目的在于清除游离癌细胞，防治腹膜种植转移情况的发生[2]。临床上利用腹腔热灌注法治疗结直肠癌患者可以将腹腔内游离的肿瘤细胞或者微小病灶有效清除，且腹腔化疗药物可以进入门静脉当中，有利于在肝转移灶中发挥作用。但是由于手术、放化疗毒性反应较大，对机体造成的损害明显，故而诸多研究中联合中医药对结直肠癌患者进行治疗，旨在提高患者的生存质量，延长生存期限。该文就中药联合热灌注疗法治疗结直肠癌患者的临床疗效展开综述。

1 腹腔热灌注化疗的发展、作用机制

1.1 腹腔热灌注化疗的发展

腹腔热灌注疗法属于热疗方式的一种，是通过直接将细胞杀灭的作用以及放射增敏效果促进放化疗效果，即采用40.5～43.0℃的温热疗法，强化各种化疗机制，以强化抗癌效果。20世纪80年以来，Apartt首次在实验犬身上报道了腹腔热灌注治疗术，随后有诸多研究者不断的研究、试验，逐渐应用于人体中，从基本的灌注液逐渐衍变为加热后直接进行灌注，至恒温微波炉、水浴箱中加热后灌入机体内，当前已经发展为高精度持续热循环进行灌注治疗，该项技术通过不断的发展、突破以及创新，已经越来越成熟[3]。

宋林杰等[4]研究中指出，传统的单纯静脉化疗技术在治疗过程中，患者腹腔中的药物有效浓度比较低，静脉化疗方法由于腹膜屏障的关系，不能够在腹腔内部形成有效浓度，故而不能将癌细胞全部杀灭，这也是治疗效果不佳的主要原因。腹腔热灌注化疗方法是一种集合了化疗、热疗、灌洗为一体的区域化疗法，因为腹腔内容积较大，足够容纳大量的化疗液，可以促使化疗药物与腹腔内腹膜、系膜、肠管、脏器等充分接触，有效减少腹腔内脱落的肿瘤细胞与残留的微小癌灶，其长时间浸泡于高浓度的化疗药物当中，治疗效果可达静脉化疗药物的3～10倍，弥补化疗药物不足[5]。

1.2 腹腔热灌注化疗作用机制

腹腔热灌注作用机制为：①热效应，恶性肿瘤细胞会在1 h持续43℃温度下出现不可逆的损害，但不会对正常的组织以及细胞产生损伤；另外腹腔热灌注作用于机体后可以将给肿瘤组织、细胞供血的血管生成加以抑制，继而抑制肿瘤组织的生长，破坏了肿瘤细胞的稳定性，将癌细胞溶酶体激活，并诱导其死亡。②循环冲刷以及灌注作用，腹腔热灌注作用于人体后可以通过冲刷作用过滤腹腔内残留的微小癌病灶、游离癌细胞，且在循环灌注的过程中，通过产生的剪切力直接导致癌细胞死亡。③腹腔热灌注热效应作用可以将热休克蛋白激活，继而诱发自身免疫系统产生明显的抗肿瘤效果，进一步将肿瘤血管的形成阻断，使得癌细胞膜蛋白变性、干扰蛋白质、DNA和RNA合成，从而导致癌细胞死亡[6]。

2 腹腔热灌注疗法在结直肠癌患者中的应用效果

2.1 腹腔热灌注提高治疗效果

当前外科手术疗法仍然是治疗结直肠癌的有效手段，且在术后开展化疗干预，是预防肿瘤复发、转移的有效手段。临床研究显示，在结肠癌根治术中发生腹膜转移的患者有10%～25%，有20%～50%患者在结直肠癌根治术后发生腹膜转移，严重威胁着患者的生命健康。狄子杨等[7]在研究中选取对照组与观察组患者，分别给予静脉化疗、腹腔热灌注疗法，结果显示：观察组的疾病控制率87.3%高于对照组67.3%（P＜0.05）。王新涛等[8]在腹腔热灌注化疗治疗晚期结直肠癌患者研究中分别给予对照组、研究组患者手术根治术以及手术根治联合腹腔热灌注疗法，结果显示，研究组患者的外周免疫水平明显高于对照组，认为腹腔热灌注疗法可以提高结直肠癌患者术后淋巴细胞水平，促进机体恢复。

2.2 腹腔热灌注治疗结直肠癌合并腹膜转移

腹膜属于结直肠癌疾病常见的转移部位，多数患者就诊时已经伴有腹膜转移，或者是在进行外科根治术后出现腹膜转移，发生原因在于：①结直肠癌患者因为肿瘤原发病灶将肠壁穿透后，到达浆膜层，并向腹腔内组织或邻近器官浸润性生长，容易发生癌细胞脱落，进而引起腹腔种植转移；②术中没有严格执行无瘤原则，导致癌细胞散落在腹腔内，不利于远期恢复；③由于病灶微小，无法肉眼识别，造成清除不彻底而引发转移。当前肿瘤细胞减灭技术联合腹腔热灌注疗法的应用已经取得了较满意的效果，其能够明显延长患者的生存期限。刘帛岩等[9]在结直肠癌、结肠癌患者腹膜转移患者中应用了细胞减灭术联合腹腔热灌注疗法，结果显示，结肠癌患者的生存率优于直肠癌患者，其认为两种方法联合治疗两种疾病的近期效果无差异，但是远期效果存在差异性。

3 腹腔热灌注疗法药物选择、应用时机

3.1 药物选择

通过临床实践研究认为，理想的化疗药物应当具备可以杀灭肿瘤细胞、提高腹腔中浓度、降低腹腔通透性，且对腹膜的刺激小。临床上常用的药物有奥沙利铂、伊立替康、雷替曲塞等，近些年来出现的新型的化疗药物例如贝伐单抗、奥沙利铂、卡培他滨等药物，其中贝伐单抗作用的靶点为VEGFR，其与内源性血管内皮生长因子有一定的竞争关系，从而可以有效发挥抗肿瘤的效用；且如贝伐单抗联合奥沙利铂、卡培他滨等药物治疗可以显著提高结直肠癌肿瘤的疾病缓解率，强化奥沙利铂、卡培他滨等药物的化疗效果，有利于患者生存质量的提高[10-11]。王霞等[12]研究中分别给予A、B两组贝伐单体+腹腔热灌注、常规腹腔内注射化疗药物，结果显示，A组的疾病缓解率、控制率、患者生活质量明显高于B组（P＜0.05）。

3.2 治疗时机

临床研究结果显示，多数结直肠癌患者在就诊时已经进展为晚期，且通常合并有腹膜转移（发生率高达28%），故而在接受根治术治疗后进行热灌注疗法可以将残留于人体的微小病灶、转移细胞等杀灭；再者术中已经将腹腔粘连彻底松解，若术后给予化疗药物干预，有利于药物的均匀分布，可最大程度地将病灶清除，因此在结直肠癌根治术后接受热灌注疗法是最佳的治疗时机。

4 结直肠癌传统中医认识

4.1 中医认知结直肠癌

从中医角度而言，根据肠癌的发病特点以及临床症状，认为该疾病归属于“肠积”“肠覃”“肠癖”“滞下”等范畴，且治疗该疾病的关键在于辨证论治，由于对早期结直肠癌的病理机制、病因等没有统一定论，因此临床对中医分型论治有一定争议，没有统一的治疗方案[13]。《灵枢·水胀》中言道：肠覃这何如？岐伯曰“寒气客于肠外，与卫其相搏…肉乃生，久者离岁，按之则坚……”，其中对结直肠癌患者腹内有结块进行了描述。有研究认为，结直肠癌的发生与七情内伤、饮食不节、过度劳累、正气亏虚等有关，且引申出“五脏六腑均能化生毒说”[14-15]。王玉等[16]研究中化疗方法虽然在结直肠癌术后发挥着较好的效用，但是其引发的骨髓移植、免疫功能降低、肝肾功能损害等不良反应对患者的损伤性较大，而中医药在调节机体免疫力、减轻化疗不良反应、强化疗效方面的作用也越来越明显。

4.2 中医药对结直肠癌的治疗效果

随着现代药理学的逐渐深入研究，当归补血汤、血府逐瘀汤、补阳还五汤等均能够有效促进血管新生，且抗肿瘤血管新生，也能够调节机体环境，增加机体免疫力，促进机体自身修复。临床研究显示，针对晚期结直肠癌患者，我国自主研发了斑蛰胶囊、榄香烯乳，结合标准的化疗方案后，效果明显优于单纯化疗药物。谢胜军等[17]研究中给予了晚期结直肠癌患者健脾理气、祛湿化瘀药物，有效改善了患者的生存质量；其认为结直肠癌属于“积聚”“肠僻”等范畴，发生的原因多与脾肾不足、情志失调等引发外邪侵入机体后，导致气血博结情况发生，积聚于肠道中则导致疾病，故而给予其驱邪扶正、活血化瘀、健脾理气药物，可以辅助抑制肿瘤病灶的生长，缓解临床症状，促进生活质量的改善。白克运[18]在十全大补汤治疗结直肠癌的研究中提出，引发结直肠癌疾病的原因与不良饮食、生活习惯、情绪状态等有关，加之外邪气侵扰，导致阴阳失衡、脏腑经络功能失调，产生血瘀、痰凝、气滞、热毒等病理状态，故而引起疾病；十全大补汤中以四君子汤联合四物汤具有补血益气、补气固表、调畅气机、改善患者胃肠功能、强化免疫力，纠正营养不良，有利于提高生存质量。

5 中医药与热灌注疗法治疗结直肠癌

热灌注化疗药物的治疗效果上述已经较好的论证，术后利用该疗法可以有效降低肿瘤复发率以及转移率，但是药物本身对机体的刺激较大，不利于患者生存质量的提高。中医认为骨髓抑制属于“虚劳”，通常需要使用补益药进行治疗，其活性成分可以刺激骨髓造血祖细胞、干细胞等增殖、上调外周血管的含量，继而有利于降低骨髓抑制的程度。孟庆杰等[19]在研究中选取了对照组、观察组患者，分别给予术后热灌注疗法、热灌注疗法联合消瘤汤干预，结果显示观察组患者术后3年的复发率、转移率明显低于对照组（P＜0.05），并且能够下调血清血管内皮生长因子表达，促进生存率的提高，改善患者生命质量。热化疗可以减少血清血管内皮生长因子（该因子在肿瘤组织中生长，临床上认为需要重视肿瘤细胞浸润、转移、侵袭等病理过程）对血管细胞的刺激，继而抑制血管的过度增生。利用半枝莲、山慈菇等药物，可以明显挺高机体免疫功能，将肿瘤细胞的增长进行抑制；利用黄芪、党参等药物，可以促进骨髓细胞蛋白质以及DNA的合成，减少拮抗白细胞等毒副作用[20-21]。黄思澔等[22]对腹腔热灌注化疗治疗进展期结肠癌患者的临床效果进行影响因素分析，其认为，腹膜种植转移是干扰直肠癌疗效的主要原因，因此如何预防以及治疗结直肠癌腹膜种植转移，是提高接直肠癌患者的长期存活率的主要课题。朱艳华等[23]在研究中提出，在结肠癌患者术后给予热灌注结合益气健脾汤进行治疗，该方剂具有理气、补血、扶正祛邪的效用，两者联合应用有利于抑制炎性因子的发展，且可以降低血清中胸苷激酶、环氧化酶、热熔型细胞间粘附分子水平，可以较好地控制疾病发展；另外热灌注热疗联合益气健脾汤利用了物理能量加热效应，有效清除肿瘤病灶，通过中药作用可以提高肿瘤患者的免疫功能，降低化疗药物的毒副反应，提高患者的生存效率。

中药联合腹腔热灌注技术是通过将含有化疗药物的灌注液灌注于腹腔内，并将其充盈腹腔的所有间隙，精准恒温，维持一定的时间后，可以在恶性肿瘤根治性切除的基础上，将脱落的癌细胞以及微小癌结节清除，继而达到细胞水平上的根治效果。

结直肠癌疾病病情危重且发病机制复杂，需要进行多元化的综合治疗，当前肿瘤相关理论发展迅速，但是多学科之间的结合仍不完善，尚需深入研究探索，故而在未来应当将中医药与西医各色特色疗法进行结合治疗，目的在于提高治疗效果，减少毒副作用，延长生存期，进而改善患者的生存质量。

6 小结

腹膜转移在结直肠癌术后的发生率较高，使用腹腔热灌注疗法，可以明显消灭肿瘤负荷，杀灭残余病灶，加之中药疗法可以提高机体的免疫力，降低化疗药物引发的毒副作用，提高患者的生存质量。但是当前结合中医药联合西医治疗的研究较少，还需要继续将两种治疗方案进行不同结合，寻找出最为有效的治疗方案，减轻患者痛苦。