钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管疾病的影响及机制

李 悦，丁 尚

(天津市海河医院，天津 300350)

2019年11月国际糖尿病联盟(IDF)官网发布了最新的全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas )(第9版)，指出2019年全球约4.63亿20～79岁成人患有糖尿病，也就是说每11人中就有1人为糖尿病患者，约420万人(20～79岁)死于糖尿病或其并发症，约占全球全死因死亡的11.3%[1]，而心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者死亡原因之首(约占50.45%)。因此，对糖尿病合并的心血管疾病的治疗至关重要。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是近年来应用于临床的不依赖胰岛素的新型降糖药物，目前全球共有18款SGLT2抑制剂已获批用于治疗2型糖尿病，恩格列净、达格列净、卡格列净已于我国获批使用。2型糖尿病患者近曲小管SGLT2数量明显增加，SGLT2抑制剂通过抑制近曲小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2(负责90%的葡萄糖重吸收)来减少葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血葡萄糖水平的作用。多项临床研究证实，SGLT2抑制剂在降糖的同时对心血管疾病有积极的影响，目前已被列为糖尿病合并心血管疾病患者的一线治疗药物。

1 SGLT2抑制剂对心血管疾病的影响

2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究[2]首次证实了SGLT2抑制剂恩格列净可以降低糖尿病患者的心衰住院风险，为SGLT2抑制剂跨界到心脏治疗领域拉开了序幕；此后相继发布的DECLARE-TIMI58[3]、DAPA-HF[4]、CANVAS[5]、EMPEROR Reduced[6]和VERTIS-CV[7]研究，均证实SGLT2抑制剂可以降低糖尿病患者心衰住院率。而达格列净和恩格列净更是能显著降低非糖尿病心衰患者心血管死亡或心衰住院的风险，且对于非糖尿病人群而言，其安全性卓越，低血糖和酮症酸中毒的发生率为0。DECLARE-TIMI58研究亦提示无论患者是否患有心力衰竭，达格列净对心血管死亡或因心力衰竭住院的发生率的减少是一致的。DAPA-HF研究和MPEROR-Reduced研究纳入的全部为已确诊心衰的患者，DAPA-HF研究纳入对象主要为轻中度心衰患者，而EMPEROR-Reduce研究纳入的对象射血分数更低且利钠肽水平明显升高，心衰程度更严重，该研究中主要结局事件的发生率比DAPA-HF研究高约40%。因此，该研究将SGLT2抑制剂的获益扩展到更晚期、更严重的慢性心力衰竭患者。达格列净在射血分数保留的心衰(HFpEF)患者中的DELIVER研究和DETERMINE(HFrEF和HFpEF)研究正在进行当中。恩格列净心血管获益更加全面，可同时降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、心血管死亡、全因死亡的风险，其降低心血管死亡风险方面的优势尤为突出，曾有人提出该获益与入组人群基线合并动脉粥样硬化性心血管疾病( ASCVD)的比例呈正相关，但2020年最新公布的VERTIS-CV 研究纳入患者全部合并ASCVD ，而埃格列净并未表现出显著降低心血管死亡风险的优势。

2 SGLT2抑制剂心血管保护的可能机制

2.1降压作用：高血压是心血管疾病的危险因素。SGLT2抑制剂具有轻微的降压作用，平均可以降低收缩压/舒张压约 3～5 mm Hg/2～3 mm Hg(1 mmHg=0.133 3 kPa)，且其降压效果不会受降压药物的影响[8-9]。其降压机制可能是SGLT2抑制剂能使尿钠排泄增加30%～60%[10]，可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血浆容量持续性下降，还可一定程度上降低动脉硬化程度，从而起到降低血压的作用，进而降低心脏后负荷，改善心室动脉耦合和心脏效率，来减轻心力衰竭。

2.2利尿利钠作用：SGLT2抑制剂可使近曲小管中尿钠和尿葡萄糖重吸收明显减少，尿钠和尿葡萄糖排泄明显增多，高浓度的葡萄糖尿产生渗透性利尿排水作用，从而改善心力衰竭的预后。SGLT2抑制剂与经典利尿剂之间存在重要差异，在一项比较达格列净和氢氯噻嗪的研究中，发现达格列净可降低血容量并增加红细胞质量，但氢氯噻嗪组未发现该现象[11]。在另一项比较达格列净与布美他尼的研究中，发现达格列净能明显减少患者组织间液含量而对血液容量影响相对不大，而布美他尼可使两者均明显降低[12]。SGLT2抑制剂选择性减少组织间液的作用可能是其与经典利尿剂相比的优势，可能为心力衰竭晚期，周围灌注不足患者的治疗提供新的方向。

2.3改善心脏能量代谢：正常成人心脏60%～100%ATP的合成来自脂肪酸氧化，只有5%左右来自糖酵解。随着心力衰竭的进展，线粒体的氧化代谢持续下降，心脏变得越来越依赖糖酵解作为能量来源，导致能量产生减少和心脏供血不足。酮体不是心脏更有效的燃料来源，但是心脏衰竭的额外燃料来源[13-14]。动物实验表明SGLT2抑制剂可增加心肌酮体(β羟丁酸)消耗，并降低心脏葡萄糖利用和乳酸产生[15]。

有研究表明，SGLT2抑制剂能改善糖尿病大鼠的线粒体呼吸功能，从而改善心脏的能量供应[16]。目前SGLT2抑制剂对心脏能量代谢的有益相关性的确切证据仍需进一步研究证实。

2.4抗炎、抗纤维化作用：炎性因子可引起内皮功能障碍，还可增加细胞外基质更新并增加心肌纤维化，心肌纤维化是心衰、房颤、心肌梗死等心血管疾病常见最终途径之一。糖尿病患者体内单核细胞可分泌白细胞介素1β、白细胞介素6等炎性因子，还可促进C-反应蛋白释放，而C-反应蛋白促使内皮细胞分泌的多种黏附分子可介导炎性反应，推动慢性心力衰竭的进展。在糖尿病大鼠模型中证实[17]，达格列净能明显降低炎性因子如NLRP3炎性小体、凋亡相关微粒蛋白ASC、白细胞介素1β、白细胞介素-6等，从而抗炎和抗心肌纤维化。此外，恩格列净[18]、卡格列净[19]也被证实可减轻或改善糖尿病患者的炎性状况。

2.5减轻体重：肥胖是心血管事件的独立危险因素[20]。SGLT2抑制剂通过阻止肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，来增加能量丢失，从而减轻体重。治疗的最初几周即能观察到体重减轻，6个月后达到稳定，并能维持很久。但减轻体重需与其他机制相联合才能发挥SGLT2抑制剂降低心力衰竭发生率的作用，因为临床上观察到许多血糖未得到控制的糖尿病病人的体重下降幅度比服用SGLT2抑制剂的患者更大。

2.6抑制交感神经：有动物实验表明，SGLT2抑制剂可抑制交感神经活性，抑制棕色脂肪中去甲肾上腺素的转换，减少酪氨酸羟化酶的产生[21-25]。SGLT2抑制剂降低交感神经活性的作用可能继发于肾脏应激的减少，继而抑制了肾传入交感神经激活。

2.7抑制心室重塑：心室重塑包括心脏肥大，纤维化，炎性和心肌细胞死亡。有试验表明，使用恩格列净后短时间内即可起到减少2型糖尿病患者左心室质量指数和改善心室舒张功能的作用[26-27]。具体机制尚待进一步研究，可能与前面所提到的抗炎作用相关。

2.8预防缺血/再灌注损伤：冠状动脉缺血再灌注后会出现严重心律失常，心功能不全等现象。Lim V.G等人的试验证实，卡格列净在糖尿病和非糖尿病大鼠中均具有抗缺血/再灌注损伤的心脏保护作用。这种有益作用可能与钙调蛋白激酶II活性降低，导致肌浆网Ca2+通量提高和收缩力的提高相关[28]。但尚不清楚这种作用是否在人类中发生。

2.9抑制心脏Na+/H+交换：糖尿病心衰模型中，心肌细胞钠离子/氢离子交换泵(NHE)表达增加，使心肌细胞胞质内钠离子与钙离子浓度增加，抑制线粒体表面钙转运，致使线粒体内钙离子浓度降低，ATP生成减少，加速心衰进展；心肌细胞内钠离子水平增高，还可增加恶性心律失常风险。一些假说认为SGLT2抑制剂可抑制心肌细胞NHE，降低胞质内钠离子、钙离子浓度，增加线粒体内钙离子浓度，改善线粒体和心肌功能，防止由于心肌细胞钙离子超负荷引起心衰[29]。但尚不清楚临床治疗浓度的SGLT2抑制剂是否会直接抑制心脏Na+/H+交换泵。

2.10抑制SGLT1：在糖尿病心肌病和缺血性心肌病模型中[30]，SGLT1表达增加某些SGLT2抑制剂,如卡格列净会降低SGLT1，但抑制SGLT1所需的浓度要比临床上使用SGLT2抑制剂时所见的血药浓度高得多，治疗剂量下抑制作用只局限于小肠中的受体，而心脏中的受体不受影响[31]。因此，SGLT2抑制剂对SGLT1的抑制作用在心血管疾病发生发展过程中的作用有待进一步研究。

2.11降低尿酸：高尿酸血症与2型糖尿病患者的高血压和心血管疾病风险增加有关。一项Mate分析表明应用 SLGT2 抑制剂后可使血尿酸水平降低17.4～45.8 μmol /L[32]，因此，降低尿酸水平可能是SGLT2抑制剂心脏保护作用的一个原因。

2.12减少心外膜脂肪：心外膜脂肪组织可产生如肿瘤坏死因子-α和纤溶酶原激活物抑制剂-1等生物活性分子，这些分子可对心功能产生负面影响并导致冠状动脉疾病。同时，心外膜脂肪组织还可释放脂肪因子，脂肪因子瘦素可促进心肌炎性，可促进肥胖症患者肾素-血管紧张素系统和交感神经系统的激活，引起水钠潴留和心肌纤维化，在患有冠心病的糖尿病患者中，SGLT2抑制剂可降低心外膜脂肪组织的质量，并降低生物活性分子的水平[33]， 可减少瘦素的分泌，从而降低其对心肌潜在的不良影响[34]。Garvey等的研究[35]表明，与格列美脲相比，卡格列净可使脂肪因子瘦素水平降低25%，脂肪因子脂联素水平增加17%，而脂联素具有抗炎和心脏保护作用。

2.13提高促红细胞生成素水平：糖尿病患者使用 SGLT2抑制剂治疗后，可提高促红细胞生成素水平，并在2～4周内达到稳定，同时升高血红蛋白和红细胞压积[36]，从而增强心肌组织的氧气输送，还可以对心肌线粒体的功能，血管生成，细胞增殖和炎性产生有益影响[37]。

2.14改善血管功能：血管平滑肌和血管内皮功能障碍会促进心力衰竭发生，增加心力衰竭患者的发病率和死亡率。SGLT2抑制剂可以通过减弱内皮细胞活化，来减少内皮细胞功能障碍，并减少一些与动脉粥样硬化早期相关的分子改变，降低动脉壁的僵硬度，从而降低外周阻力，改善血管功能[38-40]。

3 总结和展望

SGLT2抑制剂已被多项大型临床试验证实具有心血管保护作用，其在心衰治疗方面的优势尤为突出，甚至被寄希望于成为可打破心衰治疗“金三角”的药物。其心血管保护作用的机制，目前仍不是十分明确，许多理论仍停留在假说阶段，有待进一步证实。何时开始应用SGLT2抑制剂对患者最为有利，其是否可带来更多的心血管获益，以及哪种SGLT2抑制剂心血管获益最全面、效果更好亦有待进一步研究。