成纤维细胞生长因子21在糖尿病视网膜病变中的研究进展

刘 畅，谭 薇

•KEYWORDS:fibroblast growth factor 21; ocular neovascularization; diabetic retinopathy; adiponectin

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是全世界视力障碍的主要原因。糖尿病患者的人数每年都在增加，因此在许多国家，预防DR的发生已成为越来越重要的问题。目前，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物已用于糖尿病性黄斑水肿及增生性视网膜病变的治疗。然而，抗VEGF疗法仍面临一些困难，如患者的经济负担能力、视力改善效果不显著以及长时间治疗后可能发生视野缩小等，因此开发替代治疗方法是必要的。近年研究发现，成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)与DR亦有密不可分的关系，其可能是DR患者病理性血管生长的治疗靶标[1]。本文就FGF21在DR病理进程中的作用的研究进展进行综述。

1 FGF21概述

1.1 FGF21的分子结构成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)是一类与细胞增殖分化、血管形成、神经发育以及代谢稳态等一系列生理及病理过程密切相关的细胞因子[2]。目前共发现22个成员，其中人类FGF19与小鼠FGF15同源。人类成纤维细胞生长因子家族根据作用机制的不同可分为胞分泌型、旁分泌型及内分泌型三大类，其中胞分泌型、旁分泌型FGFs与硫酸肝素糖胺聚糖有较高的亲和力，以其作为辅助受体结合并激活细胞表面的成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，进而发挥生物学作用[3]。而FGF19亚族，亦称为内分泌型FGFs，包括FGF19、FGF21、FGF23，它们因缺乏肝素结合位点，需要跨膜糖蛋白α-Klotho或β-Klotho作为辅因子与FGFRs结合，并分泌入血液循环参与代谢调节[4]。

1.2 FGF21的生物学功能FGF21的代谢活性最初是在基于细胞的筛选中发现的，其可刺激脂肪细胞摄取葡萄糖，随后的体内研究表明，FGF21改善了糖尿病啮齿动物的胰岛素敏感性并降低了甘油三酯水平[5]。长期FGF21治疗可以改善新陈代谢，同时通过增加能量消耗而不影响食物摄入来降低体质量[6]。FGF21的药理作用机制复杂，特别是β-Klotho/FGFR1异聚体在大脑和脂肪组织中的复杂机制[7]。除了复杂的药理作用外，FGF21的生理作用也同样复杂。尽管FGF21主要在肝脏中表达，但它也可以在其他组织中表达，包括白色和棕色脂肪组织、胰腺、肌肉[8]。通过饮食会影响FGF21表达，会出现组织特异性表达的现象，如生酮饮食会抑制FGF21的信号传导，并导致肝脏和白色脂肪组织中不同的炎症反应，但会促进肝脏中FGF21表达[9]。

1.3 FGF21与炎症反应近年研究发现，FGF21与诸多炎症反应性疾病的发展密切相关，如胰腺炎、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪性肝炎，其都能在病程中起到减轻炎症反应的作用。Singhal等[10]研究发现高脂肪饮食导致肥胖的小鼠，缺乏FGF21会出现明显的胰岛增生和导管周围淋巴细胞炎症。炎症水平升高与诸如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和白细胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)等细胞因子的表达升高有关。FGF21可以限制胰岛增生，也可以预防胰腺炎症。FGF21通过抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)/核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκBα)信号通路显示出与阿达木单抗等效的作用[11]。FGF21的长效类似物可以增强肝脏中的脂肪酸活化和线粒体氧化。巨噬细胞是FGF21抗炎作用的靶标，FGF21主要通过增强核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)介导的抗氧化能力和抑制NF-κB信号传导途径发挥抗炎作用[12]。使用FGF21长效类似物后，小鼠肝脏炎症明显减轻，这与辅助性T细胞17(helper T cell 17，Th17)IL-17A表达的抑制有关。此外，这种FGF21的长效类似物依赖于脂联素(adiponectin，APN)来发挥其对Th17细胞分化和IL-17A表达的抑制作用[13]。

2 FGF21在DR中的研究进展

DR目前困扰着全世界约9300万人，其中2800万人患有威胁视力的增生性视网膜病变[14]。研究表明，1型糖尿病患者血清中FGF21水平低于健康对照组[15-16]。在链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的1型糖尿病小鼠中，FGF21类似物可降低血糖水平，并改善棕色脂肪组织中的葡萄糖摄取[17]。FGF21可防止1型糖尿病小鼠的肾脂质蓄积并减轻其肾功能障碍[18]。在2型糖尿病患者中，视网膜病变患者的血清FGF21水平高于没有视网膜病变的患者[19-20]。在患有2型糖尿病的猴子和肥胖啮齿类动物中，FGF21的治疗可减轻体质量并改善血脂状况(降低甘油三酯，增加高密度脂蛋白胆固醇水平)[21-23]。FGF21血清浓度的升高与DR的严重程度有关，提示FGF21可能在DR的发病过程及程度中产生影响[19]。有研究显示，较低和较高的血清FGF21水平与DR之间呈U型关系，表明血清FGF21水平过低本身可能与DR有关，血清FGF21水平相对升高也可能是代偿性增加[24]。

2.1 FGF21是视网膜脂质和葡萄糖代谢关键的调节剂FGF21通过分解代谢脂肪组织中的脂蛋白以降低血浆甘油三酯并维持脂肪细胞磷脂稳态，FGF21还可增加对氨基酸饥饿的脂质利用。FGF21通过调节过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1，PGC-1)的活性发挥功能。FGF21对于PPARα激动剂改善肥胖小鼠的代谢紊乱至关重要[25]。X-box结合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1s)的活性剪接变体在脂肪形成过程中会增强PPARγ表达，XBP1s增强了FGF21的表达，进而提高了PPARγ活性，葡萄糖转运蛋白向细胞表面及脂肪细胞转运以提高葡萄糖摄取率[26]。在饥饿期间，FGF21还诱导PGC-1调节葡萄糖和脂肪酸代谢，PGC-1是PPARγ的转录共激活因子[27]。

2.2 FGF21通过APN抑制病理性视网膜新生血管的生长FGF21可促进血液循环中APN的表达，且呈剂量依赖性[21，28]。Fu等[29]发现APN可抑制小鼠视网膜和脉络膜新生血管形成。而使用长效FGF21类似物可增加小鼠视网膜APN浓度，表明FGF21是对代谢功能有重要影响的介体[30-31]。为了确定APN是否介导了FGF21对视网膜新血管形成的保护作用，对APN基因敲除小鼠进行氧诱导性视网膜病变的情况下，对比使用和不使用长效FGF21类似物小鼠的视网膜脉管系统，发现APN缺乏会加剧视网膜新生血管形成，且完全消除了长效FGF21类似物减少缺氧性视网膜新生血管形成的有益作用。此外，APN可通过降低TNF-α的水平抑制视网膜新生血管形成[32]。总之，FGF21是通过靶向调节APN进而降低TNF-α来抑制病理性视网膜新生血管的生长，这是缺氧引起的视网膜病变的关键危险因素[33]。

2.3 FGF21通过保护感光细胞功能预防早期DR高血糖会诱发氧化应激，这是导致DR的关键因素[34]。感光细胞是人体中代谢最活跃的细胞，非常容易发生代谢紊乱和氧化应激[35]。Fu等[36]研究发现，在胰岛素缺乏型糖尿病小鼠中使用FGF21可以逆转糖尿病引起的视网膜神经元缺陷，改善感光器功能和形态，并减少由感光细胞引起的炎症。另有研究发现，FGF21通过上调DR视网膜中Nrf2蛋白的表达水平并减少IL-1β的产生，进而保护感光细胞免受氧化应激的影响，Nrf2有调节氧化应激和炎症反应的作用[37]，IL-1β是引起视网膜神经血管损伤的致炎因子[38]。研究表明，感光细胞可以释放刺激周围细胞的炎性产物[39]，并且引发糖尿病模型小鼠视网膜血管通透性的改变[40]，同时长效FGF21在体内和体外模型中抑制视网膜血管渗漏的作用也已经得到验证[41]。视网膜组织对代谢非常敏感，感光细胞又是人体细胞中线粒体数量最多的细胞，视网膜上所有细胞中，感光细胞对糖尿病所引起的视网膜氧化应激和炎症的反应最大。在患有增生性视网膜病变并随后发展为色素性视网膜炎的糖尿病患者中，视网膜新生血管形成缓慢。因此，增强感光细胞中抗氧化剂的使用可以预防DR中神经血管的损伤，但这在某种程度上与APN-TNF-α途径无关[36]。

3展望

FGF21不仅在DR中起重要作用，在糖尿病其他并发症中也具有意义，如FGF21治疗糖尿病足溃疡也已应用于临床[42]。FGF21作为组织中精细调节生长因子已经得到了进一步的发展和检测，将其在体内调节至正常水平可能成为一种预防和治疗DR的方法。