Coats病的病理机制及治疗研究进展

王 欣，崔 彦

0引言

Coats病是以视网膜毛细血管异常扩张和视网膜内层及外层渗出为特征，现代医学又称外层渗出性视网膜病变或视网膜毛细血管扩张综合征，大多见于男性青少年，女性较少,亦可发生于成年人。该病多为单侧发病，双侧患病率为0～10%[1],最近Stanga等[2]使用光学相干断层血管造影(OCTA)显示了该病双侧血管异常。该病病程缓慢，呈进行性，早期不易察觉，晚期可并发虹膜睫状体炎、继发性青光眼、渗出性视网膜脱离[3]，严重影响患者视力及生活质量。

1 Coats病的历史沿革

本病最早于1908年由George提出，一种常发生于年轻男性的单侧视网膜血管异常及渗出性疾病,称为Coats病[4]。1912年,Leber报道了一种常发生于男性、单侧发病、多发性视网膜血管瘤,并伴有视网膜变性的疾病，称为Leber粟粒状血管瘤样疾病[5]。这两种疾病有许多相似之处,但一直被认为是两种疾病。直到1955年,Reese[6]指出他们代表着同一种疾病，同时建议采用Coats病来定义这种毛细血管扩张和渗出性视网膜病变。2000年，Shields等[5]指出Coats病特点为特发性视网膜毛细血管扩张，伴视网膜内和(或)视网膜下渗出，但无明显视网膜牵拉。

2 Coats病的病因病机

2.1 Coats病西医病因及病理机制Coats病的发病机制并不明确，有学者认为成人Coats病与高血压、糖尿病和高脂血症有关[7]。现代医学对其病因病理机制的研究主要有三方面：视网膜的解剖结构，细胞因子及相关基因表达。

2.1.1视网膜解剖结构的改变对于Coats病患者视网膜解剖结构改变有两种观点：一是血-视网膜屏障破坏和功能失调，导致血浆渗入血管壁，血管壁呈腊肠样变[8]；二是视网膜血管周细胞和内皮细胞异常，致异常视网膜血管和动脉瘤形成，视网膜相应血管闭塞、缺血，渗出物渗漏到视网膜下，最后继发视网膜囊样病变或视网膜脱离[9]。

2.1.2细胞因子在Coats病病理机制中的作用多数研究者在Coats病患者的房水、玻璃体和视网膜下液中均可检测到血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，推测VEGF介导的血管再生失调可能是Coats病的发病机制之一[10]。He等[11]通过4例Coats病患者视网膜下液与5例孔源性视网膜脱离患者的视网膜下液内生长因子对比，Coats病患者血管内皮生长因子远远高于孔源性视网膜脱离患者，推测Coats病的病因与VEGF因子升高有关。Liang等[12]认为Coats病的严重程度与VEGF浓度及IL-8、MCP-1、MIP-1α的浓度显著相关。此外有一研究20例20眼患有Coats病患者的报道，发现在其房水中均检测出IL-6，IL-1β升高，认为他们和VEGF因子均对血管生成有着影响[13]。Zhang等[14]在临床研究Coats疾病组中，VEGF和MCP-1的浓度明显高于对照组，此外还认为血管生成素可能是视网膜血管异常的潜在标志物。

2.1.3与Coats病有关的基因表达Black等[15]分析了9例患有单侧Coats病的男性视网膜组织以及1例E317患者的视网膜组织，认为Coats病的毛细血管扩张继发于视网膜发育过程中NDP基因体细胞突变。Luhmann等[16]通过小鼠模型实验观察发现，去除NDP基因小鼠的视网膜浅层血管发育延迟，视网膜深层血管生长受阻，随后形成微动脉瘤样病变。但国内魏文斌教授等对22例中国Coats病患儿NDP基因进行检测，研究结果显示22例Coats病患儿并未发现有意义的NDP基因突变[17]。还有研究报告[18]表明在Coats病中渗出性视网膜病变可能是由TERC基因的突变引起的。其他学者有对ABCA4、RCBTB1、PANK2、CRB1、FZD4基因进行研究,至今仍然没有大样本的研究证实Coats病与某种特定基因有明确的因果关系[19-23]。

2.2 Coats病的中医学病因病机祖国医学中将视网膜称之为视衣，Coats病属于中医内障病的范畴，一些中医学者认为本病归属“视瞻昏渺”“视直如曲”的范畴[24]，临床上未明确Coats病的中医病名。根据五轮学说[25]，瞳神为水轮，内应于肾，而肝肾同源，故视网膜发病多责之肝肾，祖国医学中对此病无明确记载，现代中医医家认为可能为肝肾不足，脾虚水湿，血热瘀滞所致，与脏腑经络气血有着密切关系。

2.2.1结合眼部五轮学说基础探讨Coats病的病因病机以往文献中眼科疾病辩证方法主要有五轮辩证，内外障辩证，其中五轮辩证以八纲、病因、脏腑辩证为主。基于五轮学说理论[25]，瞳神属肾，为水轮，脾虚则水湿运化无权，上泛而蒙闭清窍，而黄斑区色黄居中，属脾故见视网膜黄斑区有大片水肿渗出；基于五脏功能[26]来说，肾为先天之本，主藏精，主水纳气，肾阳可蒸化水液，肾之阴有滋润、濡养之作用；肾阳不足则蒸化失司，则水液不化而见水肿；肝开窍于目，肝主疏泄主藏血，肝气条达，血行通畅，肝气郁结或因血热瘀滞则血不行，血溢脉外，故而会导致视网膜血管出血；脾为后天之本，脾主统血，脾气固摄血液，令其在脉管内运行，不溢脉外脾气虚则出血；脾主运化水液，若脾运化水液的功能较弱，可导致水湿停留，产生痰、饮、水湿等病理产物；水湿内停，故水肿渗出，痰湿瘀阻脉络，血溢脉外，则出血。庄曾渊学者[27]将中医血证归咎于火与气两点，认为血热妄行、火邪伤络或气不固摄是引起血溢脉外的主要原因。

2.2.2结合眼部结构与脏腑经络关系探讨Coats病的病因病机高景秀教授通过探索眼睛解剖结构与经络关系后认为,视神经、视网膜、虹膜、睫状体属肝经；黄斑区属肝和脾经；色素膜属肝和胃经；眼底血管、视网膜的神经上皮层属心经；而视网膜神经纤维层、色素上皮层和眼中色素均归肾经[28]。陆绵绵教授[29]认为脉络膜及视网膜中央血管系统与心、肝有关，眼底周边部与脾有关，黄斑部与心、脾、肾有关,并认为实证多以气血失调,虚证多为阴阳失调。因此Coats病主要与心肝肾脾四脏密切相关，同时与相关经络气血及阴阳失调有着重大的关系。

3 Coats病的治疗

3.1 Coats病的西医治疗Coats病的治疗方法很多，包括激光光凝,冷冻疗法，药物治疗,联合治疗(抗VEGF药物联合激光)，手术治疗(单纯玻璃体切除和或巩膜外放液)。

3.1.1激光光凝术激光光凝机制为凝固病灶、缺血缺氧区及新生血管,促进病灶消退,减少出血和渗出及视网膜对氧的需要,从而使炎症和缺氧状态得以控制和改善。Cai等[30]对24例25眼Coats病患者，经睫状体平坦部2通道眼内激光光凝术，29.41%患者视力得到改善。Levinson等[31]描述了16例17眼Coats病患儿，其中8例8眼已经进展到渗出性视网膜脱离，均采用577nm黄色激光治疗，平均随访20.8mo后，94%患儿毛细血管扩张消退，认为激光光凝治疗Coats病(包括已发生渗出性视网膜脱离的病例)是有效的。宋艳萍等[32]总结文献认为激光治疗可有效保护Coats病患者的视功能。但有研究[33]认为不是所有的激光治疗都是有效的，单纯的激光治疗需要反复多次,且后期视网膜瘢痕增殖较为明显。激光治疗[34]对于患者视网膜功能也是一种损伤,会造成患者对比敏感度下降，次数越多、面积越大、距离黄斑越近，对比敏感度下降越明显。

3.1.2冷冻疗法冷冻疗法主要作用于周边扩张的毛细血管,利用低温将异常毛细血管破坏，减少或阻止渗出，从而消退病灶[35]。冷冻治疗会严重破坏血-视网膜屏障，而且会增加视网膜前膜以及玻璃体视网膜牵拉的发生率[36]，Adeniran等[37]研究表明冷冻疗法与抗VEGF药物联合应用后，牵拉性视网膜脱离风险较高。有学者认为[38]，冷冻疗法与抗VEGF的组合是视网膜纤维化的罪魁祸首，此治疗使患者发展为进行性玻璃体视网膜纤维化和牵拉性视网膜脱离的风险较高，同时治疗后视力较低。然而冷冻治疗对于伴有广泛渗出及视网膜脱离等情况较重的患者来说仍是一种有效治疗方法。

3.1.3西医药物治疗激素治疗：Coats病可能有潜在的炎症成分，现有文献[39]报道2例Coats病患者中VEGF因子水平得到控制，但炎症因子水平较高，经玻璃体腔内植入地塞米松Ozurdex(®)后，黄斑水肿消退、视力改善。Chen等[40]对10例10眼的Coats病患者回顾性研究，认为地塞米松植入剂治疗成人3A期Coats病可有效减轻黄斑水肿及渗出。此外Kumar等[41]的研究报告显示地塞米松植入物可以完全溶解渗出物，然后结合激光光凝术封闭毛细血管扩张，认为玻璃体腔内植入地塞米松Ozurdex(®)可能是治疗伴有大量渗出的Coats病的一种有效治疗方法。

抗VEGF药物及联合治疗：近年来大多数研究者认为Coats病与眼内VEGF因子升高有关，认为抗VEGF药物可以有效地控制Coats病的进展，提高患者视力，消除黄斑水肿。李筱荣教授认为玻璃体内注射雷珠单抗或康柏西普药物联合激光治疗是治疗Coats疾病的有效选择[42]。蒋莉等[43]病例报告中给予患眼玻璃体腔注射康柏西普0.05mL(含康柏西普0.5mg),1wk后给予532nm激光光凝病变视网膜组织,治疗后随访时,患眼平均BCVA均较治疗前提高,患眼视网膜下液均有不同程度减少。有研究者[44]临床观察17例17眼3期Coats病患者，对其所有眼睛均行玻璃体腔注射兰尼单抗药物作为初始治疗，视视网膜下液吸收情况行激光或冷冻等辅助治疗。结果表明抗VEGF联合激光或冷冻疗法对3期Coats病患者安全有效。此外黄琰霞等[45]针对Coats病患者的临床治疗方案探讨中，对13只患眼(3B期8眼,4期5眼)在雷珠单抗治疗的基础上联合相关物理性治疗，结果示玻璃体腔注射雷珠单抗联合物理或手术治疗Coats病有一定效果。部分学者[46]也认为在Coats治疗中抗VEGF药物注射可辅助吸收视网膜下液及抑制新生血管生成。同时Yang等[47]研究总结，认为将玻璃体腔内注射雷珠单抗作为主要治疗手段可以显著提高Coats病患者的视力，可降低视网膜下液、渗出和毛细血管扩张。还提出对于3期Coats病，单纯注射雷珠单抗是不够的，大多数患者需要联合治疗控制病情。目前抗VEGF药物已经作为新的治疗手段应用到Coats病的治疗过程中，但研究病例较少[48]。而且有少量研究[37]认为抗VEGF药物应用会增加患者牵拉性视网膜脱离的风险，目前仍需要大量的临床研究来评估其治疗作用。

Coats病的治疗还有光动力疗法，对于眼睛后极部存在异常视网膜血管的患者，光动力疗法可能是一种有效，安全的治疗方法[49]。此外，当Coats病伴发视网膜增殖膜及视网膜脱离时可行玻璃体切割术及视网膜下液外引流，随着抗VEGF药物的应用，视网膜脱离的发生率明显减少,儿童病情发展较为严重，应在未发生视网膜脱离时及时干预，积极治疗。

3.2 Coats病的中医治疗中医上治疗Coats病讲究辨证论治，但目前对Coats病的辩证分型未行明确研究，其原则是以标本同治[28]，以益气养阴，滋补肝肾为本，行气利水，化瘀止血通络为标，促进视网膜渗出及出血的吸收，改善患者体质状况，减少其复发次数。

3.2.1中医药物治疗辨证论治是中医诊治的中心思想，随着眼科检查技术的应用，已经形成了按眼部病变进行辩证的方法[27]。临床上将Coats病患者根据四诊及病变部位辩证治疗。有中医学者[24]认为肝郁脾虚患者，宜用逍遥散疏肝解郁，四苓散健脾利水加太子参，法半夏等益气健脾化痰，再配合激光治疗扩张的毛细血管；患者后期若有脾肾阳虚之象而改用金匾肾气丸。郭承伟教授报道过1例Coats病患者，认为此患者的发病病机为痰湿阻络，水湿内停，给予桃红四物汤加减[50]。

3.2.2针刺疗法目前关于Coats病的针灸治疗研究存在一定的局限性。复习文献[51]发现针刺攒竹透丝竹空、太阳透瞳子髎，睛明、球后、合谷、养老、光明、太冲等穴可以有效改善黄斑区的出血、渗出和水肿。王宇等[52]认为针刺配合复方血栓通可以有效降低机体VEGF细胞因子水平。此外韩毳等[53]提出深刺精明、太阳、球后等穴可疏通经络,调和气血。现代研究表明针刺上述穴位可以调整毛细血管通透性,改善微循环，有助于出血、炎症和水肿的消退。左韬也有相同的观点，其认为针刺可以使未发生严重病变的感光组织发生逆性改变，有利于视神经细胞功能的恢复[54]。因此一些中药及针灸等中医特色疗法可对本病的治疗有极大的作用。

4总结与展望

Coats病的发病机制还不完全明确，其病程进展缓慢，患者自身不易察觉，严重威胁患者视力，目前没有明确有效的干预方案。中医治疗方法可以起到辅助作用，减少抗VEGF剂的应用，避免治疗过程中玻璃体视网膜纤维化和牵引性视网膜脱离的发生，减轻患者诊疗负担；同时中医疗法可以调节患者体质，降低Coats病的复发率，抑制发展。目前临床上未明确研究过中西医结合治疗Coats病的治疗方法，还在探索过程中，因此需要更多关于Coats病的临床研究，广大眼科医生应深入了解该病并优化其治疗方案，为Coats病治疗提供更有效的方案。