3种刺激性气体中毒临床治疗现状

张政 综述，李倩 审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

氯气、氮氧化物气体及光气等刺激性气体中毒具有发病急骤，医治困难，死亡率高等特点，在战时常被用作化学武器使用，和平年代主要用作化工原料，近年来随着化工业和制药业的生产和发展，临床上刺激性气体中毒病例越来越常见，多见于急诊，因此给人民的健康和社会工业的发展造成了巨大的影响，如何及时有效地进行院前急救和科学合理的院内治疗，能够改善患者预后[1]。

1 氯气中毒与治疗

氯气化学式为Cl2，分子量为70.91，常温常压下为一种黄绿色有剧烈刺激性气味的剧毒气体。其水溶性为中等，呼吸系统是氯气中毒的主要靶系统，人体接触小剂量低浓度的氯气时眼、皮肤及上呼吸道常会出现较轻微的刺激反应；而大剂量高浓度的氯气被人体呼吸系统吸入后，会迅速地与呼吸道黏膜中的水分反应并生成盐酸和次氯酸，次氯酸可以穿透细胞膜，致使细胞膜的完整性受损，通透性增高，从而大量液体转移至肺泡和肺间质，引发化学性肺水肿。若处理不当则会迅速发展成为急性呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress ayndrome，ARDS)。有的患者在短时间内吸入大量高浓度氯气之后，因喉痉挛及迷走神经反射性的呼吸停止或心脏骤停导致闪电性心脏猝死。

1.1 短程大剂量地塞米松联合山莨菪碱

糖皮质激素药物地塞米松，具有良好的抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗中毒和抗休克等作用。山莨菪碱作为一种疗效显著的M胆碱受体拮抗剂，其作用类似于阿托品，具有抗内毒素，抗休克，松弛痉挛的平滑肌，缓解微血管痉挛，改善微循环及镇痛等作用，应用地塞米松联合山莨菪碱冲击治疗已成为临床上治疗氯气中毒致化学性肺损伤的一种不可或缺的治疗方法，二者联合可有效抑制肺组织的炎症细胞，削弱组织细胞对炎症的反应，有效减少了肺泡上皮细胞内液体渗出至肺泡，从而减轻甚至避免肺水肿的发生发展[2-3]。临床对照试验证实：应用此疗法亦可有效降低患者治疗后3 d内继发多器官损伤或衰竭的概率，减少肺纤维化的发生。应根据患者病情变化及时调整激素的用量和时间，以防不良反应的发生[4]。

1.2 维生素B6联合20AA复合氨基酸

临床常用的复合氨基酸注射液包含亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸等20种氨基酸，主要用于治疗肝性脑病及肝病，维生素B6作为机体内某些辅酶的组成成分，可参与多种代谢反应，尤其与氨基酸的代谢反应息息相关。近年来临床证实在综合治疗的基础上应用维生素B6联合20AA复合氨基酸新疗法在氯气中毒的治疗中切实有效，此疗法可以加快促进肝内尿素循环过程，从而将患者因中毒而产生的有害物质通过此循环代谢出体外，还可以改善和促进机体的各种代谢活动，提升机体的营养状况，改善肝脏，大脑和神经系统功能[5-7]。

1.3 柴黄参祛毒固本汤

此汤由汉代张仲景发明，主要包括柴胡、黄芩、大黄、赤芍、玄参、丹参、生地、金银花、连翘、枳壳、栀子、甘草等十几味药材，经历20年的研究，临床证实此汤具有表里双解、气血同治、清热解毒、扶正固本、通经活脉的效果，宜用于氯气中毒治疗的中后期[8]，岳茂兴等通过治疗和随访后得出结论，在患者病情好转后应用此汤，可有效预防化学性肺水肿所继发的肺纤维化等其他远期并发症。用法为每日1 剂，28日为1个疗程[9]。 此汤疗效确切，价格低廉，对氯气中毒患者的中后期治疗具有显著的帮助作用，因此应得到进一步重视和应用。

1.4 ECMO与氯气中毒

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术是先将机体静脉血液引流到体外，通过膜式氧合器氧合后再泵回体内。季荔等报道过1例应用ECMO成功治疗急性氯气中毒并发纵膈气肿，重度氯气中毒合并ARDS的患者用ECMO代替呼吸机机械通气，应用ECMO不仅可以为心肺争取到更多有效的休息和恢复时间，还可预防气胸、纵膈气肿等呼吸机并发症[10]。但就目前来说，ECMO用于治疗氯气中毒的文献较少，临床使用稀少，故对于ECMO治疗氯气中毒的有效性仍存在争议。

2 氮氧化物气体中毒与治疗

氮氧化物是指由氮和氧两种元素组成的化合物，主要包括一氧化氮(NO)、一氧化二氮(N2O)、二氧化氮(NO2)、三氧化二氮(N3O2)、四氧化二氮(N2O4)、五氧化二氮(N2O5)等，其中一氧化氮和二氧化氮性质较稳定，而其他几种氮氧化物遇光、湿或热易变成一氧化氮和二氧化氮，一氧化氮是一种无色无刺激性气味的气体，临床上常见的引起急性职业性刺激性气体中毒几种混合物中，主要是二氧化氮，常温下二氧化氮是一种棕红色有刺激性气味的有毒气体。主要对机体的呼吸系统造成损害，对眼和上呼吸道的刺激较小，而对下呼吸道及肺泡会产生强烈的刺激，二氧化氮被机体吸入后缓慢溶解在肺泡表面的液体中，进而反应生成硝酸和亚硝酸，损伤肺泡上皮细胞及毛细血管壁并破坏其通透性，液体大量漏至肺泡中，最终导致化学性肺水肿甚至ARDS[11]。

2.1 糖皮质激素联合莨菪类药物

由于氮氧化物水溶性较低，与水反应生成硝酸和亚硝酸的过程较慢，故吸入氮氧化物中毒致化学性肺水肿的潜伏期较长，当潜伏期过后，病情突然加重并可出现严重的迟发性肺水肿，一旦发病，病情往往十分危急，此时抢救大多收效甚微。因此，氮氧化物气体中毒的潜伏期的治疗应得到高度重视，故激素治疗应强调早期足量，莨菪类药物联合糖皮质激素在治疗氮氧化物气体中毒致化学性肺水肿时不仅有良好的抗炎、抗休克、减少液体渗出的疗效，亦可以加快肺部病变的吸收、改善氧合功能及缩短肺通气时间[12]。岳茂兴等在治疗氮氧化物中毒大鼠时发现应用地塞米松联合山莨菪碱可以有效改善中毒大鼠的血气指标[13]，临床证实越早应用糖皮质激素联合莨菪类药物，对于患者机体炎症细胞的抑制、减少肺组织液体的渗出及循环的维持效果越好，亦可以有效降低患者发生迟发性肺水肿的概率。有文献报道过有些平素体质较好的青壮年中毒者，在中毒的早期仅有咳嗽、胸闷等症状，因症状轻微常使患者忽视了其病情的严重程度而最终死亡[14]，因此，氮氧化物气体中毒的潜伏期的治疗应得到高度重视，激素联合莨菪类药物的应用应强调早期足量。

2.2 20AA复合氨基酸联合维生素B6

有实验报道，应用丰诺安(20AA复合氨基酸)联合维生素B6治疗氮氧化物气体中毒时，不仅可以促进机体氨基酸代谢、血氨代谢及尿素循环，还可以明显提高中毒小鼠血清中心钠肽的代谢效率，提升血清肺表面活性物质相关蛋白D的水平[15]，临床亦证实复合氨基酸联用维生素B6可增强患者免疫功能，加强营养吸收能力，对肝功能、肾功能、胃肠功能均有很好的改善，有利于加快病情转归。

2.3 氧疗

在急性重度氮氧化物气体中毒的救治过程中，难度最大的是处理严重的化学性肺水肿及呼吸衰竭。重度中毒的患者常伴有严重的顽固性低氧血症，因此，应用合理有效的氧疗从而迅速的纠正低氧血症是救治的关键因素。氮氧化物气体主要对下呼吸道及肺泡造成损伤，而对鼻咽部的刺激较小，不易引起喉头水肿进而堵塞气道，故对于轻度中毒患者可采用面罩或鼻导管给氧，氧浓度不宜过大；对轻度急性肺损伤或ARDS的患者，采取无创呼吸机辅助呼吸可有效避免因气管插管带来的并发症；对中重度ARDS的患者采用俯卧位有创呼吸辅助治疗，每天坚持12 h，被证实可减少患者病死率[16]。高压氧疗作为临床上越来越常用的一种治疗手段，有其独特的疗效和优秀的发展前景，目前高压氧疗主要用于急性一氧化碳中毒、急性减压病、窒息、脑外伤及伤后脑功能障碍、刺激性气体中毒等疾病的治疗，具有加快机体气体交换效率、迅速纠正缺氧、降低呼吸阻力、解痉平喘等作用，尤其对哮喘、COPD等呼吸系统及心脑血管疾病有显著疗效。总之，尽快逆转低氧状态，急重症患者根据病情状态及早选择适合的通气和给氧方式，应得到足够的认识和重视，是氮氧化物气体中毒救治成功的重要因素。

2.4 ECMO

ECMO技术发展迅速，近年来应用越来越成熟广泛，国内应用ECMO主要用于治疗：急性呼吸衰竭、ARDS、急性肺水肿、心肺移植手术及急性心肌梗死等[17]。 ECMO治疗氮氧化物气体中毒，通过体外循环代替心肺功能，目的是为了减轻心肺负荷从而使心肺得到更快的恢复，尽快纠正低氧血症。目前临床上应用ECMO治疗氮氧化物气体中毒的案例较少，张琴报道过一例氮氧化物气体中毒致急性肺水肿的患者在经过传统的无创通气和激素治疗无效后，应用ECMO进行体外循环支持，最终为患者心肺功能的恢复争取了时间，痊愈康复[18]。

2.5 小剂量美蓝及大剂量维生素C

氮氧化物气体进入肺组织与水反应生成硝酸和亚硝酸，后者可与血红蛋白结合，影响其运输氧气的功能，多见于中重度中毒的患者，此时患者机体缺氧，表现为口唇明显发绀。给予小剂量美蓝及大剂量维生素C可改善患者高铁血红蛋白血症，疗效显著[14]。

3 光气中毒与治疗

光气化学式为COCl2又称碳酰氯，剧毒，微溶于水，溶于水后生成盐酸，较易溶于苯、甲苯等。常温下，光气是一种无色、具有发霉柴草气味或者烂苹果味的刺激性毒气，环境中的光气主要来自化工制药业。光气是剧烈窒息性毒气，毒性约为氯气的十倍，高浓度吸入可致急性肺水肿。光气中毒主要损害机体呼吸系统，光气中毒致急性肺损伤的发病机制尚未完全阐明，但有研究发现光气中毒后机体发生的酰化反应、氧化应激反应及酸烧伤可能在急性肺损伤的发病过程中发挥重要作用[19]。光气被机体吸入后，刺激呼吸道粘膜中的杯状细胞，从而明显促进其黏液的分泌量，同时还可破坏支气管黏膜中的纤毛，严重损害支气管纤毛—粘液排送系统，降低支气管黏膜的防御能力，因此易既发感染；同时，光气促使机体肺组织发生严重的氧化应激反应，并释放过量的超出超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)清除能力的氧自由基，损害肺泡上皮及肺泡毛细血管，改变其通透性，进而导致大量液体转移至肺泡中，造成严重的肺水肿，重度中毒产生的大量氧自由基还会对其他重要脏器如心肝肾等产生损害，甚至发生多器官功能障碍综合征；光气还会影响机体内酶代谢系统，致使Ⅱ型肺泡表面活性物质含量减少，肺泡萎缩，肺换气有效面积减少，机体严重缺氧发生ARDS[20-21]。

3.1 早期足量糖皮质激素治疗

与氮氧化物气体中毒相似，光气中毒的潜伏期过后，会发生严重的迟发性肺水肿，此时病情进展快，救治难度极大，因此光气中毒患者潜伏期的治疗尤为关键。与心源性肺水肿的发病机制不同，迟发性化学性肺水肿是由于肺组织毛细血管和肺泡上皮细胞受损，通透性增加，大量液体漏出到肺泡，故给予强心类药物往往收效甚微[22]。糖皮质激素已成为临床防治化学性肺水肿的一线药物，具有良好的抗炎、抗渗出、抑制机体血小板、白细胞等物质的聚集和粘附等作用[23]。糖皮质激素亦能促进Ⅱ型肺泡表面活性物质的生成，临床证实，早期合理的应用糖皮质激素对预防和治疗光气中毒所致的肺水肿及ARDS有积极作用，且病程中糖皮质激素的应用越早越好。

3.2 L-精氨酸治疗光气中毒致肺损伤

L-精氨酸是一种脂肪族的碱性的含有胍基的极性α-氨基酸，对成人属于非必需氨基酸，是机体肝内尿素循环的中间代谢产物，L-精氨酸通过促进尿素循环，从而加快尿素的产生与代谢，具有预防和治疗氨中毒的功效。有文献报道[24-25]L-精氨酸对N-硝基-L-精氨酸甲酯引起的鸡肺动脉高压、脂多糖所致的大鼠急性肺损伤有良好的治疗效果。对多种原因造成的肺损伤有一定疗效。光气中毒产生的大量氧自由基导致肺组织氧化应激，肺脏局部氧化/抗氧化系统功能紊乱。通过监测机体内还原型谷胱甘肽(glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量和SOD、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的活力等指标可有效判断机体氧化应激反应的程度，有大鼠实验研究报道，光气中毒的大鼠与正常大鼠相比，体内还原性GSH水平显著下降，MDA含量明显增加，SOD活力明显下降，iNOS 的活力增强，证实了光气中毒的确导致大鼠体内出现了严重的氧化应激反应，在对中毒大鼠应用L-精氨酸治疗之后发现这些指标均发生了明显的逆转现象，同时，这些大鼠的肺组织损伤情况也有明显好转，可见L-精氨酸可清除体内氧自由基，纠正机体肺组织氧化/抗氧化机制失衡，有效减轻光气中毒致肺损伤的程度[26]，但目前对L-精氨酸治疗光气中毒的文献和案例报道较少，临床应用较少，其临床疗效仍需要继续探索加以验证。

3.3 ECMO联合CRRT治疗

重度光气中毒的患者潜伏期过后常发生迟发性肺水肿甚至ARDS，病情危重，对于此类患者的治疗，除了早期应用糖皮质激素等综合对症支持治疗外，必要时可应用体外膜肺氧合(ECMO)联合连续性肾脏替代治疗。有文献报道此疗法不仅可以为患者重要脏器如心脏、脑等持续提供氧气，为患者赢得更多抢救时间，还可以有效的将患者体内的代谢毒素及炎症介质清除出去，从而能够迅速的纠正机体水电解质紊乱及酸碱失衡[27]。两者联合治疗需要注意操作规范，密切观察，预防并发症的出现，特别是出血和栓塞，要密切检测患者表现及凝血指标，根据情况及时调整肝素剂量。防止空气栓塞；密切关注血流速度，患者意识状态，四肢皮温及有无肿大部位，以防发生血栓。

3.4 干细胞治疗

急性重度光气中毒可致ARDS，因此，在急性光气中毒的救治中应用ARDS的治疗方法或可降低病死率，近年来临床实验研究发现，应用干细胞治疗ARDS可取得良好的疗效[28]，有实验研究发现，将骨髓间充质干细胞注射至急性肺损伤大鼠的体内，可促使大鼠血浆中抗炎因子白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-10(IL-10)的含量升高，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量降低，可提示骨髓间充质干细胞对光气中毒所致急性肺损伤的大鼠有良好的治疗作用[29]。有实验证实[30]将间充质干细胞注入人体肺模型的气道内，不仅可有效控制炎症反应，亦可以对肺泡膜的通透性起到明显改善作用，目前常用的干细胞还有人羊膜间充质干细胞和脂肪干细胞，具有良好的免疫调节、抗炎、抗氧化及抗纤维化作用，亦有保护组织细胞及改善血管壁完整性等作用[31-33]，干细胞治疗具有来源广，操作无创，不存在免疫排斥反应等优势，因此，应用干细胞治疗光气中毒所致的ARDS应得到重视和发展。

4 结语与展望

氯气中毒、氮氧化物气体中毒及光气中毒是临床上较常见的刺激性气体中毒，中毒的主要途径是呼吸道吸入，中毒的主要系统是呼吸系统，此3种气体通过各自不同的毒性机制刺激和损伤呼吸道粘膜，破坏肺泡上皮细胞及肺毛细血管壁，导致严重的化学性肺水肿甚至ARDS。因此，此3种刺激性气体中毒的治疗原则大同小异，总的来说：及时有效地院前急救和院内综合支持治疗是此3种刺激性气体中毒救治的基础；针对不同病情的患者，采取合理有效的通气方式给氧，尽快的纠正低氧血症，是治疗的关键；糖皮质激素类药物联合莨菪类药物治疗刺激性气体中毒的重要性不容轻视，是治疗的重中之重，因其具有良好的抗炎、抗休克、减少组织渗出及改善微循环的作用，对刺激性气体中毒的预后具有非常显著的疗效，已成为临床防治化学性肺水肿不可或缺的一线治疗药物，应早期足量的应用于此3种刺激性气体中毒的治疗中，且越早应用效果越好。除此之外，20AA复合氨基酸联合维生素B6的应用可加速病情的转归；ECMO作为一种新兴的治疗手段，目前主要用于对重症心肺功能衰竭的病人提供持续的体外呼吸与循环支持，在刺激性气体的治疗中应用相对较少，但ECMO具有的显著提高患者生存率的优点，或可为急性重度中毒提供更高效的治疗方法。