轻微型肝性脑病的治疗进展

高晓红 彭芳 李培燕

轻微型肝性脑病(Minimal Hepatic Encephalopathy ，MHE)是肝性脑病发病过程中的一个非常隐匿的阶段，定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无明显的临床表现[1]。具有发病率高、无特殊临床表现、隐蔽性强、早期诊治效果好等特点。国内一项多中心研究发现肝硬化患者MHE的患病率39.9%[2],国外一项多中心、全国性的横断面研究显示MHE患病率为59.7%[3]。在临床随访中，MHE患者的健康相关生活质量、注意力、反应时间、视觉活动协调性、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位较无MHE者均显著降低，严重影响患者及其看护者的生活质量，增加相关意外风险的发生。MHE的发病机制至今尚未完全阐明,因是HE中的一种特殊类型，仍然认为与HE的发病机制相似，氨中毒学说是最主要的发病机制。MHE患者中约90%患者存在血氨升高[4]。

由于无明显临床表现及诊断金标准，常常被忽视，延误诊治。研究发现，显性肝性脑病(OHE)病史是MHE的最佳预测因子[5]，较高的CTP(Child-Turcotte-Pugh,CTP)评分可独立预测MHE的存在[6]。目前常用数字连接实验(NCT-A)、数字符号实验(DST)均阳性，诊断为MHE[1]。临床中，加强MHE的早期筛查识别、及时有效的干预治疗是改善预后的关键。MHE的治疗主要包括4个方面：调离危险性高的职业,合理饮食,祛除诱因,药物治疗。药物治疗主要以降氨药物治疗为主，常用的降氨药物有乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA)、利福昔明、益生菌等，本综述主要探讨降氨药物，以及其他治疗方式临床应用新进展。

一、一般治疗

应积极劝导MHE患者改变不良生活方式，避免坠落、交通事故等危险，对于从事某些特殊工作如驾驶、其他高危作业等的患者，应建议更换为更安全的工作。饮食咨询也是重要的一步，素食、乳制品、增加可溶性纤维，睡前小吃对MHE患者皆是合理的建议，可减少医疗成本和服用药物副作用[7]。一项随机对照显示[8]，营养治疗肝硬化合并MHE的患者不仅能改善其营养状况，还可改善患者认知功能、生活质量、肝功能，减少住院时间。

二、去除诱因

常见的诱因有感染、消化道出血、过度利尿等。临床上，无论有无明显的感染灶均应尽早开始经验性抗菌治疗，减轻肠道炎症状态及其他感染灶；合并消化道出血的患者，应尽快止血、清除胃肠道内的积血；对正在使用利尿剂的患者，应暂停利尿剂、补充液体及白蛋白，纠正电解质紊乱。

三、降氨治疗

(一)乳果糖 乳果糖是目前治疗OHE的一线用药[9]。其作用机制是在结肠中被消化道菌群转化为低分子量有机酸，导致肠道内PH值下降；并通过保留水分，增加粪便体积，刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，发挥导泻作用，同时恢复结肠的生理节律。相关研究显示其对MHE患者的治疗效果十分显著。Alba等[10]研究表明，有细菌DNA的MHE患者神经认知评分显著下降，血清氨水平升高，血氨水平增高与细菌DNA扩增有关，乳果糖可减少细菌DNA易位，且乳果糖治疗期间，细菌DNA阳性的患者，清除细菌DNA后其神经认知评分显著提高。一项多中心、开放标签、随机对照实验[11]显示，MHE患者肠道菌群变化可以调节乳果糖治疗的有效性，接受乳果糖组MHE逆转率显著高于不接受乳果糖组，且接受乳果糖治疗的MHE患者身体机能改善明显。一项荟萃分析[12]显示，乳果糖是唯一有效逆转MHE、防止OHE、减少血氨和改善生活质量的制剂。一项系统评价表明[13]，乳果糖、益生菌制剂、乳果糖与益生菌制剂或LOLA联合治疗在减少与MHE相关的神经心理学测试症状和体征方面同样有效。但部分患者对乳果糖不耐受，易发生腹泻、腹痛、恶心、呕吐、胃肠胀气等胃肠道不良反应，严重者可发生电解质紊乱[14]。对于此类患者，应考虑使用易于耐受的药物。

(二)利福昔明 利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，对多种革兰阳性菌、革兰阴性需氧菌和厌氧菌均有强大、高效的抗菌作用。其可抑制肠道细菌过度生长，减少产氨细菌的数量，减少肠道氨的产生与吸收。Zhang等[15]研究发现，小肠细菌过度生长现象在肝硬化MHE患者普遍存在，利福昔明治疗1周后，MHE患者从26例减少到11例，NCTA/B、DST测试值均显著改善，血氨也显著降低。Omesh等[16]研究发现，治疗3个月时，利福昔明组的MHE逆转率与乳果糖组无显著差异。停药随访6个月后，利福昔明组与乳果糖组均有约50%的患者复发，两组OHE的发生率和死亡率均相似。一项前瞻性、随机、开放标签的试验[17]显示，治疗3个月后，利福昔明组发生MHE逆转的患者比例为73.7%，乳果糖组为69.1%，利福昔明相对于乳果糖的非劣效性不能被确定，两组患者健康相关的生活质量均有显著改善。Schulz等[18]研究发现利福昔明治疗3个月期间，无论是否使用乳果糖，都不会影响细菌群落组成，在治疗结束后，利福昔明对MHE的改善也会持续。综上可知，在逆转MHE方面，利福昔明与乳果糖疗效相当，但利福昔明具有更好的耐受性，未见有相关不良反应的报道。

(三)门冬氨酸鸟氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA) LOLA在体内分解为门冬氨酸和鸟氨酸：门冬氨酸是氨的解毒产物，也是氨的储存和运输形式，还间接参与三羧酸循环及核酸的合成，并提供能量代谢的中间产物，加速肝细胞的恢复和再生过程，提高肝细胞摄取、转化、排泄胆红素的能力，降低转氨酶以及提高对血氨的解毒能力；鸟氨酸经肝脏鸟氨酸循环加速尿素合成，促进氨的代谢，从而达到血氨的转化和解毒作用。M.Bai等研究[19]发现；在成功放置TIPSS术后，接受LOLA治疗的患者也比空白组患者有更好的心理测量分数，预防性使用LOLA有效抑制了治疗期间空腹和餐后血氨的升高。在对静脉曲张出血的肝硬化患者进行MHE初级预防研究中[14]发现，分别使用LOLA、乳果糖和利福昔明治疗，MHE和OHE的发生率相似且均优于安慰剂。可以发现早期使用降氨药物，特别是LOLA和利福昔明，在预防静脉曲张出血肝硬化患者肝性脑病的发生方面是有效的。一项荟萃分析[12]显示，LOLA和乳果糖是预防OHE最有效的药物。此外，有学者发现LOLA联合双歧三联活菌胶囊组较单用LOLA组血氨、ALT、NCT下降幅度更大；HE的发病率明显更低[20]。可见，LOLA对降低TIPS术后患者血氨水平和对急性食管胃底静脉曲张的患者MHE的预防效果明显，防止MHE患者进展为OHE效果较好，联用其他药物效果可能更佳。

(四)肠道微生态制剂 包括益生菌、益生元和合生元等，肠道微生态制剂是围绕抑制肠道产脲酶类细菌的生长、修复与肝性脑病相关的肠道微生态失调、从而防止氨和有毒物质的产生与吸收进行的。可以促进对宿主有益的菌株生长，抑制有害菌群；改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环；还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激，从而增加肝脏的清除作用。一项随机对照实验[21]显示：益生菌组梭状芽胞杆菌和双歧杆菌显著增加,肠球菌和肠杆菌明显减少；益生菌组的LPS(endotoxin)水平、D-lactate水平、DAO(Diamine Oxidase)、静脉血氨水平均明显低于没有益生菌组；益生菌组血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素和白蛋白水平均有显著改善，益生菌组数字连接实验(NCT-A)和数字符号实验(DST)值也较对照组有了明显改善。即益生菌对肠道功能屏障有保护作用，可改善MHE患者的肝功能，改善MHE患者神经心理学测试结果。一项荟萃分析显示[22],益生菌在减少NCT(第4周)、预防OHE发展(第4周)和改善MHE方面优于安慰剂或不干预；益生菌在降低血清氨水平(第4周和第8周)、改善MHE(第4周和第12周)和阻断OHE发展(第4周和第8周)方面的功效与乳果糖治疗基本相当。另一研究发现，在完成2个月研究干预后，益生菌组和乳果糖组分别有69.7%、62.5%的患者MHE有改善,且益生菌治疗不低于标准处理——乳果糖[23]。可见，益生菌在MHE治疗上作用明显，且安全性较好。

四、中医治疗

中医治未病思想“既病防变”，对于预防MHE进一步演变为严重的肝性脑病具有重要指导意义，在中医上，其主要病机是腑气不通、脑窍蒙蔽，病位在肝、大肠、脑[24]。近年来，中药在MHE的治疗上突显了一定优势。研究发现，大黄煎剂保留灌肠[25]、清肠合剂保留灌肠[26]治疗MHE患者均优于乳果糖治疗。李晶滢等研究[27]发现乳果糖联合地黄饮子治疗MHE患者的总体疗效优于单用乳果糖，安全性较好。苏红慧等[28]研究显示，加用针刺十三鬼穴较乳果糖联合双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗MHE患者效果更显著，能够改善患者神经心理学测试结果，显著降低轻微型肝性脑病患者血氨、肝功能水平，可见，中医对MHE患者的疗效显著。

五、其他治疗方式

(一)抗氧化治疗 与基线神经心理学测试相比，抗氧化剂联合葡萄糖酸锌组与乳果糖组相比MHE患者的NCT-A、DST均有显著改善，补充抗氧化剂和锌可显著降低MHE患者血氨水平，可改善肝功能、Child- Pugh评分[29]。

(二)乙酰左旋肉碱 一项网络荟萃分析[30]比较乳果糖、益生菌、利福昔明、LOLA、乙酰左旋肉碱，五种药物对MHE的疗效，结果高度提示乙酰左旋肉碱治疗MHE疗效最好。

(三)低光亮度疗法(Low-light-level therapy，LLLT) 研究[31]提出LLLT作为一种新的神经治疗方法，旨在改善MHE患者条件记忆。

(四)白藜芦醇 研究[32]发现白藜芦醇在焦虑、抑郁、血氨水平上有一定的效果，并可以改善MHE患者生活质量。

六、小结与展望

综上，虽然MHE的发病机制尚未完全阐明，目前尚无诊断金标准，但加强终末期肝病(ESLD)患者MHE的管理是十分重要。对神经心理学测试异常的ESLD患者，应早期积极干预，调离危险性高的职业、合理饮食、祛除诱因、并选用合适的药物治疗。乳果糖、LOLA、利福昔明、益生菌制剂在逆转MHE、改善认知功能、改善肝功能等方面均表现出较好的疗效，LOLA对MHE和OHE的预防效果很明显，有研究表明联合其他药物效果更佳。此外，有研究发现中医治疗在MHE患者中疗效显著，可考虑中西结合的方式进行干预治疗，使ESLD患者受益更多。营养疗法、抗氧化剂、低光亮度疗法、白藜芦醇、左旋肉碱，在MHE治疗中效果也较好，但相关报道较少，有待进一步考证。粪菌移植作为调节肠道微生态的新方向，但尚未发现此类研究数据。