卵巢子宫内膜异位囊肿相关性不孕研究进展

2021-03-26 03:59付利梅平毅
国际妇产科学杂志 2021年1期
关键词:硬化剂卵巢囊肿储备

付利梅,平毅

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是一种以子宫外子宫内膜组织发育为特征的疾病,病理类型包括腹膜型、深部浸润型和卵巢型EMs[1]。其中卵巢型EMs 最常见,约占EMs 的17%~44%[2]。EMs 好发于育龄期女性,据估计,处于生育年龄妇女的患病率为2%~10%[3],不育妇女的EMs 患病率为50%[4]。正常育龄夫妇每月受孕率约15%~20%,而患有EMs未经治疗的女性受孕率下降到2%~10%[5],可见EMs与不孕密切相关,是引起不孕的重要因素。由于卵巢子宫内膜异位囊肿(varian endometrial cyst,OEC)具有破坏卵巢功能及术后容易复发等恶性肿瘤样特性,选择哪种治疗方法提高OEC 相关性不孕患者的妊娠率成为临床医师工作的难题。本文通过总结OEC 可能引起不孕的机制,对有生育要求的OEC 治疗方法进行详述,以期对临床工作者有所裨益。

1 引起不孕的机制

OEC 可通过多因素、多环节引起不孕。①卵巢储备功能下降:卵巢储备反映了患者的生殖潜能,异位的卵巢囊肿通过压迫损害卵巢皮质循环,导致卵泡丢失;或通过囊肿壁内的炎症环境导致卵泡损伤,使卵巢储备功能下降[6],手术亦可对卵巢储备产生负面影响,尤其是重复手术。②盆腔解剖结构改变:异位病灶随着月经周期反复出血,刺激周围组织产生炎症反应,形成盆腔粘连,破坏正常的盆腔结构,粘连包绕卵巢,引起卵子排出障碍,粘连牵拉使输卵管扭曲,影响输卵管蠕动,输卵管与卵巢相对位置发生改变,影响拾卵功能等[7]。③免疫环境改变:OEC 引起盆腔炎症改变了盆腔液成分,盆腔液中巨噬细胞数量及活化增多,对精子的吞噬增加,且巨噬细胞分泌的细胞因子及活性物质也可降低患者的生殖力,例如,分泌的前列腺素可抑制卵巢排卵、输卵管蠕动,增加子宫收缩引起流产;分泌氧自由基增多,对精子毒性增加;分泌白细胞介素1α(IL-1α)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)增多从多种途径导致不孕[8]。④内分泌因素:子宫内膜是垂体外催乳素(PRL)合成的重要部位,OEC 患者异位的内膜增加了PRL 的分泌,高催乳素血症对促性腺激素释放激素(GnRH)有抑制作用,引起黄体生成激素/卵泡刺激素(LH/FSH)比值的降低,影响卵巢甾体激素的分泌,导致无排卵;高水平的PRL 直接抑制卵巢功能及卵巢内纤维蛋白溶酶的生成,卵泡壁顶端的上皮细胞和纤维结缔组织不能被解离而使排卵受阻;高水平的PRL 直接渗入卵泡液中抑制卵泡成熟[9]。⑤种植缺陷:OEC患者子宫内膜容受性降低,αβ-整合素(细胞黏附分子)水平下调,孕酮受体抵抗导致的孕酮反应水平降低、以及其他植入标志物(如HOXA10)的基因表达异常,这些因素均使着床率降低[5]。⑥性交频率减少:OEC 患者多伴有性交不适或慢性盆腔痛,使性交频率减少,进一步减少受孕几率。

2 治疗方法

不孕症患者OEC 的治疗是一个具有挑战性的课题,必须考虑治疗前的卵巢储备、囊肿的大小、患者的年龄、先前的治疗和是否伴有盆腔疼痛等。目前治疗方案主要包括手术治疗、药物治疗和辅助生殖治疗等,有时需相互补充。然而,迄今为止,仍然缺乏高质量的证据来指导临床医师做出正确的临床决定,哪种类型的治疗应该提供给哪一类病人。

2.1 手术治疗目前针对OEC 合并不孕的手术治疗方法主要有两种,囊肿剥除术和穿刺抽吸+硬化剂注入术。囊肿剥除术由于去除了囊肿壁,术后复发率低,宫腹腔镜联合检查可以排除引起不孕的因素,成为OEC 合并不孕治疗的金标准。而囊肿穿刺引流仅仅去除了囊腔液体,对囊肿壁没有破坏,术后复发率高,临床应用较少。近年来随着研究的不断深入,人们逐渐认识到囊肿剥除术对卵巢功能的损害,且乙醇硬化疗法的应用为囊肿穿刺技术在临床应用提供了希望。

2.1.1 腹腔镜下卵巢囊肿剥除术腹腔镜下卵巢囊肿剥除术可以确定诊断、进行分期及评估EMs 生育指数(EFI)[10],术后给予生育指导,提高自然妊娠率[11],是目前OEC 相关性不孕的主要治疗方法,特别是对于卵巢储备功能好、单侧囊肿、囊肿巨大影响穿刺取卵、囊肿怀疑恶变及伴有明显盆腔痛的患者[12]。OEC 患者行腹腔镜下囊肿剥除术后2 年内自然妊娠率为57.3%,且在术后1 年内妊娠率明显高于1 年后妊娠率[13]。腹腔镜手术与开腹手术相比,由于手术切口小、术后恢复快、平均住院时间短深受患者青睐。腹腔镜手术可以剥除囊肿,切除病灶,分离粘连,清除腹腔液中的有害因子,恢复盆腔解剖结构,提高术后自然妊娠率[14]。但是手术不可避免会损害或切除有功能的卵巢组织,导致卵巢储备减少,手术后的炎症可能会进一步损害皮质或减少血管化,瘢痕组织造成的损伤可减少健康卵巢的体积,瘢痕组织可能干扰输卵管对卵母细胞的摄卵功能,进一步影响生育[15]。因此,卵巢囊肿剥除并非易事,术前需要对卵巢储备功能进行评估,术中需要精细的操作避免损害正常卵巢组织。

2.1.1.1 术前评估卵巢储备功能是卵巢生成卵泡数量及质量的能力,可表示卵巢功能及生育能力[16]。手术不可避免会降低卵巢储备功能,对于术前卵巢储备功能低下者,可能造成卵巢早衰,因此术前应对卵巢储备功能进行充分评估。对于卵巢功能低下者[窦卵泡数(AFC)<5~7 个,抗苗勒管激素(AMH)<0.5~1.0 ng/mL,或月经第2~4 天卵泡刺激素(FSH)>10 IU/L)]应首先考虑进行体外受精(IVF)治疗,保存生育力[17-18]。

2.1.1.2 术中操作欧洲妇科内镜学会(European Society for Gynaecological Endoscopy,ESGE),欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)和世界子宫内膜异位症会议(World Congress on Endometriosis,WES)工作组提出建议:①分离粘连,充分暴露病灶,准确进行EFI 评分的同时可以避免损伤周围脏器;②卵巢切口的选择,在分离粘连过程中经常会发生囊肿破裂,而破口是粘连和破坏严重的部位,利用破口做为剥囊入口,修剪掉破口处的纤维粘连环;当卵巢不粘连时,在远离卵巢门的反肠腔表面沿囊肿最长直径切开作入口,做切口时尽量使用对卵巢没有热损伤的剪刀;③囊肿剥除的技巧,寻找正确层次进行剥除是保护卵巢功能的关键,术中要轻轻牵拉和反牵拉剥离囊肿,避免用力过度导致卵巢组织撕裂,造成出血过多增加电凝止血而更多损害卵巢;④止血技巧,术中边用0.9%氯化钠溶液冲洗剥离面,边用双极钳鼓点式电凝止血,对于直径大的OEC,术后使用缝合法重建卵巢组织并实现止血;⑤标本取出,小的囊肿壁可直接取出,把大的囊壁放在封闭式标本袋中取出[19]。

对于OEC 合并不孕的妇女,卵巢储备的减少是一个严重的问题,保护卵巢储备非常重要。Muzii等[20]用AMH 评估腹腔囊肿切除术对卵巢储备的影响,发现AMH 降低与囊壁意外切除的卵泡数量无关,说明无意中切除健康卵巢组织并不是决定卵巢储备减少的唯一机制,可能与切除后残余卵巢上的凝血作用有关,也可能与手术损伤引起的水肿和炎症对卵巢的损伤有关,后两种机制可能比第一种机制更为重要。垂体后叶素具有强烈收缩血管平滑肌的作用,在子宫肌瘤剔除术中广泛应用,然而在OEC剥除术中却鲜有报道。2014 年一项研究显示OEC 剥除术中使用垂体后叶素,可以使术中出血量减少,电凝次数减少,进而减少对卵巢热损伤,保护卵巢功能。可能机制是在OEC 囊壁与卵巢皮质间形成一囊性水分离界面,使分离变得容易,减少正常卵巢组织的意外切除,减少出血;另一方面通过收缩血管减少术中出血[21]。王瑞等[22]通过测量90 例单侧OEC 患者行不同术式后血清AMH 值,验证了使用垂体后叶素对卵巢功能有保护作用。卵巢囊肿剥除术结合垂体后叶素可减少术中出血,保护卵巢功能,应广泛应用于临床。

2.1.2 经阴道穿刺抽吸+硬化剂注入B 型超声(B超)引导下囊肿穿刺抽吸+硬化剂注入可作为腹腔镜下囊肿剥除术的替代疗法。随着研究的不断深入,人们越来越重视腹腔镜OEC 剥除术对卵巢的损害。促使人们在治疗OEC 时采用侵袭性更小的方法。B 超引导下穿刺抽吸+硬化剂注入具有操作简单、创伤性小、可反复实行和医疗费用低的优势,可作为选择性治疗手段,以改善生殖结果[23]。尤其是对于年轻有生育要求的复发性OEC 患者,最新国内外诊治指南建议首先考虑B 超引导下穿刺术,促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗3~6 个月后行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)[24-25]。

在大多数代表性研究中,单纯B 超引导下OEC抽吸复发率高,对卵巢囊肿治疗无效。Zhu 等[26]对129 例OEC 合并不孕的患者进行反复穿刺抽吸发现,第一次手术后囊肿复发率很高(91.5%),但随着穿刺抽吸次数的增加,复发率呈线性下降,到第六次手术后仅有5.4%的囊肿复发,2 年后的累积妊娠率为43.4%。重复穿刺降低了复发率,然而随着穿刺次数的增加,感染概率也可能增加。故单纯的穿刺抽吸没有被广泛应用于临床。硬化剂的加入使穿刺抽吸方法被认可。无水乙醇是临床上最常用的硬化剂,可以使囊肿壁的子宫内膜腺体和间质细胞出现蛋白凝固、变性和坏死,不再分泌囊液,同时产生无菌性炎症使囊壁粘连,纤维组织增生,从而囊腔闭合,囊肿消失,而不会对卵巢功能产生影响[27],可以降低复发率及多次穿刺引发感染的风险。2015 年一项前瞻性研究对25 例OEC 患者行超声引导下抽吸和乙醇硬化治疗,3 例复发,复发率12%,而卵巢功能没有损害,该实验的不足之处是没有研究患者术后妊娠率[28]。Cohen 等[29]对18 项涉及OEC 硬化治疗的研究行Meta分析,结果显示OEC 患者硬化治疗后2 年内自然妊娠率为20%~57%,且硬化治疗与腹腔镜囊肿切除术后临床妊娠率相似(OR=1.63,95%CI:0.91~2.9)。多年来,乙醇硬化疗法对OEC 治疗展示出良好的临床效果。但这种方法有其固有的技术局限性,如针在抽吸、冲洗过程中稳定性差,针头移位可能引起内容物播散或硬化剂溢出盆腔,引起OEC 转移或盆腔痛的风险,且会降低硬化治疗的有效性。为了克服穿刺针可能引起的风险,Han 等[30]用导管代替穿刺针,结合95%乙醇治疗了14 例OEC 伴疼痛的患者,术后所有患者疼痛都获得了不同程度的缓解,平均随访12.7 个月没有复发,OEC 直径从平均5.8 cm 减少到平均1.1 cm,卵巢功能也得到了保护。

Han 等[30]通过导管代替穿刺针治疗OEC,效果明显。原因可能是穿刺针难以将黏稠的囊液全部排空,降低了硬化疗效,而囊液很容易通过导管进行抽吸,且通过操纵导丝和扩张器可以破坏囊腔间隔,治疗多房OEC。此外,通过导管注入乙醇后,患者可以通过改变体位使硬化剂与囊壁充分接触,尽可能使硬化剂疗效最大化。但该研究样本量少,且没有研究妊娠率,也没有最新的研究比较该手术方式与其他手术方式的疗效。需要更多的研究数据来支持这一疗法,以期将来造福于患者。

2.2 药物治疗单纯药物治疗OEC 相关性不孕作用有限,尽管可以缓解疼痛及预防复发,但不能以提高妊娠率为目的作为手术治疗的辅助手段[15]。无论术前或术后使用,都是无效的,甚至产生负面的影响[31-32]。总的来说,不孕症治疗不鼓励药物抑制,但是,一些数据支持EMs 患者在开始IVF 之前使用GnRHa 进行预处理。

2006 年Sallam 等[33]对165 例因EMs 接受IVF的妇女行Meta 分析,88 例使用GnRH 处理3~6 个月后行IVF,77 例直接行IVF,结果表明,用GnRH处理3~6 个月行IVF 患者临床妊娠率是直接行IVF者的4.28 倍(OR=4.28,95%CI 2.00~9.15)。然而与之前的研究结果相反,最近的一项荟萃分析包括640例EMs 患者的8 项随机对照试验,未能显示出GnRH 预处理对临床妊娠率、活产率有显著益处[34]。鉴于现在数据的缺乏,需要进一步的高质量随机对照试验确定长期GnRHa 治疗对IVF 结果的影响。

2.3 辅助生殖治疗辅助生殖技术(ART)可以避免手术本身的风险,又不影响卵巢功能,在EMs 相关不孕症的治疗中发挥越来越重要的作用。ART 主要包括宫腔内人工授精(IUI)和IVF-ET。近年来,IVF在有效性和安全性方面取得了令人瞩目的进展,限制了越来越多的IUI 指征。IVF-ET 是将精子和卵子在体外结合,移入宫腔,避免了因输卵管功能障碍、盆腔炎症环境改变等引起不孕的诸多环节[2]。对于年龄较大,卵巢储备功能下降,双侧OEC,或手术后卵巢囊肿复发者,IVF 较腹腔镜下卵巢囊肿剥除术更有益于提高OEC 合并不孕患者的妊娠率[35]。

IVF 治疗前是否手术处理OEC 一直备受关注。Nickkho-Amiry 等[36]和Wu 等[37]等分别对近年来11项、13 项研究进行荟萃分析,得出相同的结果,IVF 前进行外科手术治疗的OEC 不孕妇女与未手术组的妊娠率相似,OEC 的存在不影响IVF 的成功率,剔除囊肿也不会增加其成功率。所以对于无症状的、直径<4 cm 的囊肿,不能仅以改善不孕患者IVF 受孕为目标行手术治疗[12,38]。但OEC 的存在有以下风险,囊肿内的积血是良好的细菌培养基,取卵时容易出现感染,且较大的囊肿使超声监测卵泡变得困难,取卵困难;在妊娠后,OEC 可能发生破裂,出现急腹症,需紧急手术等处理,但这些事件发生的概率很低,没有足够的证据支持直径小的OEC 患者在进行IVF 之前需要进行系统手术[39]。对于准备行IVF-ET 的患者,应权衡利弊,针对不同病情选择不同的预处理方式。

3 结语与展望

综上所述,OEC 引起不孕的机制复杂。手术仍是治疗OEC 合并不孕的主要方法,腹腔镜下卵巢囊肿剥除术是金标准,囊肿剥除会降低卵巢储备能力,故手术应在对卵巢功能评估后慎重考虑,尤其对于卵巢储备功能降低且有生育要求的患者,术中应精细操作,避免对卵巢功能造成损害;垂体后叶素可以减少术中出血,减少电凝对卵巢的热损伤,有益于卵巢功能保护。对于复发性卵巢囊肿,经阴道抽吸+硬化剂注入效果显著;导管导向硬化疗法是穿刺抽吸的改良,使硬化剂疗效最大化,但目前对该研究甚少,需要更多的研究数据来验证这一疗法的有效性。对OEC 合并不孕的患者,不推荐进行药物治疗,但IVF 治疗前予连续GnRHa 周期治疗,可以明显改善妊娠结局。对于不宜行手术治疗的有生育要求患者,药物+IVF 治疗可提高妊娠率。但最新的数据显示GnRH 预处理未能显示出对临床妊娠率有显著益处。鉴于现在数据的缺乏,需要进一步的高质量随机对照实验来确定长期GnRHa 治疗对IVF 结果的影响。

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