继发性噬血细胞综合征的18F-FDG PET/CT特征及临床征象分析

刘昕，汪世存，倪明，张依凡，潘博，展凤麟

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也叫做噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于巨噬细胞和淋巴细胞异常增生引起的细胞因子过度释放从而导致多器官、多系统受累，出现致命的炎性反应，最终导致多个器官功能障碍，以发热及肝脾肿大为主要表现的一类临床综合征，受浸润组织出现噬血细胞现象是其最大特点[1]。继发性HPS多数继发于淋巴瘤、EB病毒感染及风湿免疫类疾病，也有部分患者病因不明[2-4]。由于该病病情进展迅速，病死率高，早期诊断至关重要。本研究通过对37例继发性HPS患者的18F-FDG PET/CT显像资料与临床资料进行分析，探讨18F-FDG PET/CT在HPS诊断中的应用价值。

材料与方法

1.研究对象

回顾性收集2015年11月-2019年7月因发热待查或为明确淋巴瘤分期在中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)行18F-FDG PET/CT检查，并根据既往病史、实验室、影像学检查和病理学检查(所有患者均接受了骨髓活检，部分患者还接受了浅表部位肿大淋巴结、受累脏器的穿刺或手术活检)综合诊断为继发性HPS的37例患者的18F-FDG PET/CT图像资料及相关临床资料及实验室指标，所有患者均符合国际组织细胞协会2004年修订HPS诊断标准[5]，其中男19例，女18例，年龄17～79岁，中位年龄53岁。37例患者的主要临床表现及实验室资料见表1。

表1 37例HPS患者的临床及实验室特点

2.检查仪器及方法

18F-FDG PET/CT扫描：采用Siemens Biography Sensation 16型PET/CT显像仪。18F-FDG由Siemens Eclipse RD型回旋加速器及正电子放射性药物合成模块ALL IN ONE自动合成，放化纯度>95%。使用化疗药物、集落刺激因子、大剂量激素以及免疫抑制剂等影响FDG代谢的药物的患者在扫描前2周停用此类药物。检查前患者空腹6 h以上，确认血糖水平正常范围内后，静脉注射18F-FDG 3.7～7.4 MBq/kg(0.1～0.2 mCi/kg)，休息40 min后排尿、饮水500 mL行全身显像。体部扫描范围从颅底层面至腹股沟以下，CT扫描参数：120 kV，100 mA，层厚5 mm，间隔5 mm，螺距1.0。PET图像根据患者身高一般扫描6～7个床位，每个床位2.0 min，图像重建采用有序子集最大期望迭代法，重建层厚5 mm，PET图像衰减矫正采用CT扫描数据。PET图像与CT图像自动生成在Wizard副台工作站，用Mutislice软件融合，进行帧对帧图像对位融合显示，获得横轴面、矢状面和冠状面的PET、CT图像及融合图像。

图1 男，53岁，EB病毒相关HPS。PET/CT全身最大密度投影示脾轻度肿大伴FDG代谢弥漫性轻度增高(箭头)，全身骨髓FDG代谢轻度增高(箭)，余部位未见FDG代谢异常增高灶。 图2 女，46岁，弥漫大B细胞淋巴瘤相关HPS。a)PET/CT全身最大密度投影示脾肿大伴FDG代谢弥漫性增高(箭头)，全身骨髓FDG代谢呈弥漫性不均匀增高，纵隔内可见结节状FDG代谢增高灶(箭)；b)PET/CT示左肺门淋巴结肿大伴FDG代谢增高(箭)；c)PET/CT示脾脏FDG代谢弥漫性增高(箭)。

3.图像分析

由两名3年以上诊断经验的主治医师分别对图像进行分析，意见不一致时由科室讨论决定。利用兴趣区(ROI)测量病变部位的最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。分别测量脾脏(其中一例患者因淋巴瘤已行脾脏切除)、骨髓(若骨髓摄取不均匀，则选择FDG摄取最高的部位测量，若骨髓无异常摄取或呈弥漫均匀性摄取增高则测量T10～L4椎体)、增大淋巴结(有肿大淋巴结的测量，无淋巴结的则不测量)、肝脏、纵隔血池的SUVmax，同时分别计算脾脏/纵隔、骨髓/纵隔、脾脏/肝脏、骨髓/肝脏的SUVmax 比值。

4.统计学分析

结 果

1.PET/CT表现

继发性HPS在PET/CT上主要表现为脾大，脾脏及骨髓的FDG代谢增高，部分患者同时有淋巴结肿大伴FDG代谢增高(图1、2)，并且常常伴发一些不典型表现：主要是炎症表现如肺炎、多浆膜腔积液、胆囊炎、胰腺炎等。偶有累及神经系统的可以出现多处大脑皮层FDG摄取弥漫性减低。本组患者中脾肿大25例；脾脏FDG代谢增高29例，SUVmax 3.01～14.11；骨髓FDG代谢不均匀增高10例，弥漫性均匀增高18例，SUVmax 4.07～25.57；出现淋巴结肿大的患者19例(肿瘤相关HPS组13例，非肿瘤相关HPS组6例)，SUVmax 3.26～28.03。

2.PET参数与实验室参数之间的相关性

相关性分析结果显示，中性粒细胞绝对值及C-反应蛋白与脾脏SUVmax呈正相关(r=0.332，P<0.05；r=0.351，P<0.05)，红细胞值与骨髓SUVmax呈负相关(r=-0.349，P<0.05)，中性粒细胞绝对值与脾脏/纵隔的SUVmax比值呈正相关(r=0.448，P<0.05)，另外红细胞及血红蛋白值与骨髓/肝脏的SUVmax比值呈负相关(r=-0.556，P<0.05；r=-0.438，P<0.05)，其余各PET参数与实验室参数之间均无相关性。

3.PET/CT对于肿瘤相关性HPS的诊断效能

37例患者中，20例HPS继发于淋巴瘤，T/NK细胞相关14例，B细胞相关4例，霍奇金淋巴瘤1例，未分类1例。10例HPS继发于感染，其中7例继发于EB病毒感染，3例继发于其他感染。2例患者继发于成人Still病，1例继发于未分化结缔组织病。另外4例患者病因不明。除去4例病因未明的患者，33例病因明确的HPS中，PET/CT诊断肿瘤相关性HPS 23例、非肿瘤相关性HPS 10例，PET/CT对肿瘤相关性HPS的诊断敏感度为90.00%、特异度为61.54%、符合率为78.79%(表2)。

表2 18F-FDG PET/CT对肿瘤相关性HPS的诊断效能 (例)

4.不同组别PET参数与实验室参数的差异及相关性

除去原因不明的4例患者，剩下的患者中20例继发于恶性肿瘤，13例继发于非肿瘤(感染、风湿免疫类疾病)病变。

在继发于恶性肿瘤的HPS患者中，中性粒细胞绝对值及C-反应蛋白与脾脏SUVmax呈正相关(r=0.511，P<0.05；r=0.548，P<0.05)，C-反应蛋白与脾脏/纵隔SUVmax比值呈正相关(r=0.618，P<0.05)，中性粒细胞绝对值与脾脏/肝脏SUVmax比值呈正相关(r=0.462，P<0.05)，红细胞与骨髓/肝脏SUVmax比值呈负相关(r=-0.514，P<0.05)。

在继发于非肿瘤性病变的HPS患者中，红细胞与骨髓/肝脏SUVmax比值呈负相关(r=-0.670，P<0.05)，其余PET参数与实验室参数之间均无相关性。

两组患者的淋巴结SUVmax及骨髓/纵隔的SUVmax比值差异具有统计学意义(t=2.683、2.306，P<0.05),其余PET参数及实验室参数差异无统计学意义。

讨 论

HPS分为原发性和继发性，原发性HPS是常染色体隐性遗传病，发病率极低，多见于儿童，继发性HPS多见于成人，大多数是由感染、自身免疫性疾病或恶性肿瘤引起的[6]。由于背景疾病多样，而临床表现常常有重叠，表现各式各样，因此HPS非常容易漏诊及误诊[7]，因此早期诊断显得尤为重要。

在没有局部症状的情况下，CT或MRI等手段常常只能对身体某一部位进行局限性的检查，因此诊断价值十分有限。随着近年来PET/CT在肿瘤诊断及疗效评估方面的价值得到肯定，并逐渐应用于多种特异性及非特异性炎症、不明原因发热、风湿免疫类疾病[8-10]，可以应用PET/CT对病灶累及的范围进行准确的评估[11]，从而有助于继发性HPS病因的诊断和鉴别诊断。本研究中，18例伴恶性肿瘤的患者可被PET/CT检测，虽然有2例淋巴瘤患者由于细胞学类型(结外边缘区或小淋巴细胞淋巴瘤)的原因，FDG摄取不高而造成了漏诊；并且在FDG摄取的病例中，1例成人Still病、1例未分化结缔组织病和3例感染由于脾脏伴骨髓和/或淋巴结放射性摄取明显增高，被误诊为淋巴瘤，但PET/CT对于肿瘤相关性HPS的诊断敏感度、符合率都较高，分别为90.00%、78.79%，与既往研究结果一致[12]。Wang等[13]研究发现淋巴瘤相关HPS和非淋巴瘤相关HPS的PET/CT特征比较，前者的脾脏SUV值、骨髓SUV值、淋巴结SUV值、全身SUV最大值、淋巴结/肝脏SUV值以及全身SUV最大值/肝脏SUV值的水平明显高于后者。本研究中，肿瘤相关性HPS与非肿瘤相关性HPS在淋巴结SUVmax及骨髓/纵隔的SUVmax比值之间存在差异，究其原因可能是因为非肿瘤相关性HPS多为反应性的淋巴结增生，摄取值不如肿瘤性淋巴结摄取值高，另外肿瘤相关性的HPS大多数继发于淋巴瘤，若造成骨髓浸润，则其骨髓摄取值会明显增高。上述研究结果表明PET/CT在检查继发性HPS患者是否患有恶性肿瘤中具有一定的临床价值。

在PET参数与实验室数据的相关性上，既往研究大部分报道的是骨髓、脾脏的18F-FDG摄取增高与血清C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)、中性粒细胞计数呈不同程度的正相关[14-15]。本研究发现脾脏的18F-FDG摄取值及其与肝脏SUV值的比值或与纵隔SUV值的比值等部分参数与中性粒细胞计数和CRP呈正相关，与以前的研究结果一致。究其原因可能是在强炎症条件下释放的造血细胞因子刺激了骨髓FDG的吸收；同时由于炎性反应或免疫反应，脾脏中白髓免疫系统激活或红髓代偿性增生，引起早期髓外造血，导致脾脏18F-FDG摄取的增加。对于骨髓及其相关PET参数与红细胞及血红蛋白值呈负相关，可能是由于贫血导致骨髓增生活跃或引起髓外造血引起。由于18F-FDG的摄取增高主要反映局部强炎反应或细胞增殖旺盛，除CRP和中性粒细胞、红细胞、血红蛋白值外，其余的实验室参数与炎症反应或细胞增殖并无特异性的联系，因此与PET参数无明显相关性。另外在分组的相关性分析中，非肿瘤相关性HPS组并未见到脾脏SUV值参数与CRP和中性粒细胞的相关性，究其原因可能是：①该组病例数太少；②该组内将近一半的患者是EB病毒感染继发的HPS，而病毒感染常常不引起或很少引起CRP的增高；③CRP及中性粒细胞计数的高低主要与感染的严重程度及风湿免疫类疾病的活动度有关，而进行PET/CT检查的时期与实验室检查的时期属于炎症或免疫反应不同的阶段。由于单独采用脾脏、骨髓SUVmax值进行统计学分析可能存在个体差异，本组引用了脾脏、骨髓分别与肝脏及纵隔的比值进行分析，减少了个体差异造成的统计学误差。胥芹等[16]发现对于HPS来说，脾脏/纵隔的SUVmax比值的相关程度较单独的脾脏SUVmax值稍高。Kim等[12]的研究中也发现脾脏/肝脏的SUVmax比值以及骨髓/肝脏的SUVmax比值与中性粒细胞绝对值的相关程度较单独的脾脏及骨髓SUVmax值与中性粒细胞绝对值的相关程度高。但是我们需要考虑到一个问题，大部分继发性HPS患者是继发于淋巴瘤，淋巴瘤常常会引起肝脏浸润而导致肝脏的摄取值升高，因此，若肝脏存在病变时不宜采用肝脏作为参考，而应采用纵隔血池作为参考。

本研究由于样本数量有限，并且未对所有患者进行长期随访，无法得出PET参数及实验室参数与继发性HPS治疗疗效及预后的关系，扩大病例数和多中心研究以助于进一步证实18F-FDG在继发性HPS中的临床作用，这将是笔者下一步的研究方向。

综上所述，18F-FDG PET-CT有助于继发性HPS的诊断及原发病因的鉴别，18F-FDG的摄取程度在一定程度上可以反映全身炎症的严重程度，并有助于发现全身其他部位的伴发病变，对临床具有一定的应用价值。