2型糖尿病及二甲双胍治疗对乳腺癌患者预后的影响

阎晓路，高哲，杜丽艳，李庆霞

(1.河北省人民医院,河北 石家庄 050051；2.邢台市第一医院，河北 邢台 054001)

乳腺癌在女性恶性肿瘤中占首位，约28%左右，严重危害女性生命健康[1-2]。而2型糖尿病也已成为全球的重大公共卫生问题，研究推测2000年至2030年全球成人2型糖尿病患者总数将从1.7亿人增长至3.6亿人[3]。大量研究发现乳腺癌与糖尿病存在复杂的关系，20%的早期乳腺癌患者患有糖尿病，其相关机制包括高血糖、高胰岛素血症等[4-5]。根据2型糖尿病和恶性肿瘤相关性研究证实，2型糖尿病能够在一定程度上加大罹患乳腺癌的概率，也有研究发现糖尿病合并乳腺癌患者的病死率并无明显统计学差异[6-7]。二甲双胍可以改善高血糖、高胰岛素血症，在治疗糖尿病同时发现其有潜在的抗癌作用[8]，并进行了相关动物及细胞研究探讨二甲双胍的抗癌机制，在临床研究中Tang等[9]经系统评价后提出有必要进行临床试验以确定二甲双胍在降低乳腺癌风险和预后中的作用，因此本研究通过对河北省人民医院乳腺癌合并2型糖尿病患者102例以及同时期就诊的乳腺癌非糖尿病患者106例进行回顾性分析，并对乳腺癌合并糖尿病患者按降糖治疗方案进行亚组分析，以进一步探讨2型糖尿病与乳腺癌的关系，以及二甲双胍治疗对其预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入组标准 收集河北省人民医院自2014年1月到2015年12月之间乳腺癌合并2型糖尿病患者102例为2型糖尿病组(糖尿病诊断标准参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准),选取同时期就诊的乳腺癌非糖尿病患者106例为对照组，其中2型糖尿病组按治疗方案中是否使用二甲双胍分为二甲双胍组和非二甲双胍组进行亚组分组，均经外科手术治疗且术后病理证实为浸润性乳腺癌。

1.1.2 排除标准 1型糖尿病、继发性糖尿病、乳腺原位癌、双侧乳腺癌、男性乳腺癌患者。

1.2 研究方法 整理两组患者的病例资料，比较两组的一般资料(年龄、体质量、家族史、绝经状态)、临床分期、肿瘤组织学分级、分子分型、淋巴结及远处转移情况、5 年生存率，生存曲线分析二甲双胍治疗对预后的影响。临床病理分期根据2010年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版，组织学分级采用Scarff -Bloom-Richardson(SBR)改良分级系统，乳腺癌分子分型参照2011年3月St.Gallen召开的国际乳腺癌会议。术前术后加强血糖控制，术后按乳腺癌随访原则随访5年。

1.3 统计学处理 应用SPSS 18.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验或秩和检验，Kaplan-Meier曲线分析各组的生存率，采用log-rank检验各组间生存率是否存在统计学意义，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组体质量、家族史无统计学差异(P>0.05)，2型糖尿病组与对照组比较年龄较大、绝经后比例较高(P<0.05)。二甲双胍组与非二甲双胍组比较一般情况无统计学差异(P>0.05)(见表1～2)。

表1 2型糖尿病组与对照组一般情况比较

表2 二甲双胍组与非二甲双胍组一般情况比较

2.2 病理学特征 2型糖尿病组与对照组比较临床分期更晚、组织学分级更高，分子分型Basal-like分型者更常见，均有统计学意义(P<0.05)，提示预后更差。二甲双胍组与非二甲双胍组比较临床分期、组织学分级及分子分型无统计学差异(P>0.05)(见表3～4)。

表3 2型糖尿病组与对照组临床分期、组织学分级及分子分型[n(%)]

表4 二甲双胍组与非二甲双胍组临床分期、组织学分级及分子分型[n(%)]

2.3 预后情况

2.3.1 2型糖尿病对预后的影响 2型糖尿病组与对照组比较患者的局部复发、淋巴结及远处转移比例高，但无统计学意义(P>0.05)，2型糖尿病组患者的5年生存率比对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

2.3.2 二甲双胍治疗对预后的影响 二甲双胍组与非二甲双胍组比较局部复发和远处转移发生情况无统计学意义(P>0.05)，二甲双胍组总生存率及去除其他死亡原因生存率高(P<0.05)(见表6，图1)。

表5 两组患者预后情况比较

表6 二甲双胍组与非二甲双胍组预后情况比较

图1 二甲双胍组与非二甲双胍组总生存率(A)、去除其他死亡原因生存率(B)比较

3 讨论

随着现代社会的发展，恶性肿瘤和糖尿病已成为当前威胁人类健康和生命的两大常见疾病，其发病率和病死率逐年升高。国内外研究发现，糖尿病患者恶性肿瘤发生率明显增加。乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率及病死率均位居第一[1,10]，糖尿病与乳腺癌的关系逐渐被人们重视，2型糖尿病可能是乳腺癌发生的高危因素之一[11-12]，乳腺癌具有异质性，其临床特征和分子基因表型的不同可导致其治疗反应和预后也各不相同[13]，因此我们在该研究中分析了合并2型糖尿病的乳腺癌患者临床特征、分子基因表型的差异以及对预后的影响，并分析降糖药物二甲双胍治疗对其预后的影响。

本研究中2型糖尿病组与对照组体质量指数差异无统计学意义，表明肥胖不仅是糖尿病的危险因素，而且是乳腺癌的高危因素。循证医学证实超重和肥胖可以增加绝经后乳腺癌的发生风险[14]，其发病机制可能与肥胖增加体内脂肪细胞因子的数量和改变雌激素、胰岛素、瘦素等激素的水平及其生物学活性以及慢性炎症有关[15-16]。Li等[17]研究报道合并2型糖尿病的乳腺癌患者年龄偏大并且绝经后比例较高，Michels等[18]发现2型糖尿病患者患乳腺癌的风险比与非糖尿病患者高17%，且绝经后的女性尤为明显。本研究与上述研究结果一致，结果显示2型糖尿病组患者年龄较大，该组患者绝经后比例为67.6%，明显高于对照组56.7%。但在2型糖尿病组进行治疗情况亚组分析其基线的一般情况并无统计学差异。

在临床分期、组织学分级及分子分型方面，Peairs等[16]研究报道合并2型糖尿病的乳腺癌患者的临床分期更晚，预后更差。本研究结果显示2型糖尿病组较对照组临床分期晚，2型糖尿病组中Ⅱ/Ⅲ期患者的比例(74.5%)显著高于对照组(55.7%)，结果与先前研究一致。另外，不同分子分型的乳腺癌患者预后也不相同，以三阴乳腺癌最差。本研究结果显示2型糖尿病组组织学分级更高、Basal- like型者(即三阴性乳腺癌)更常见，与文献报道相似[19]。本研究通过对合并2型糖尿病的乳腺癌患者的预后分析发现2型糖尿病组与对照组比较患者的局部复发、淋巴结及远处转移比例高，虽差异无统计学意义，但2型糖尿病组5年生存率降低。Villareal-Garza等[20]针对复发转移乳腺癌患者的前瞻性研究表明，与正常血糖组相比，高血糖组(>130 mg·dL-1)的总生存时间显著缩短。Erickson等[21]研究也显示糖化血红蛋白>7%的女性乳腺癌患者的预后更差，总生存率低于对照组。国内研究提出乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌患者复发和转移的独立危险因素[22]。以上均提示糖代谢异常会进一步促进乳腺癌的进展，所以必须加强乳腺癌患者糖代谢紊乱的控制。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线口服降糖药物，可以通过增加肝脏对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生，降低血液循环中含有的胰岛素、葡萄糖水平，所以我们进一步按降糖治疗方案进行亚组预后分析。本研究发现在合并2型糖尿病的乳腺癌患者中二甲双胍组和非二甲双胍组在临床分期、组织学分级及分子分型方面无统计学差异，使用二甲双胍降糖治疗组的总生存率较非二甲双胍治疗组提高，去除其他原因死亡后生存率仍较非二甲双胍组高。非二甲双胍组的患者中观察到的降低的总生存率可能部分归因于非癌性因素[23]，如不及时不规范的治疗、不同程度的糖尿病并发症导致的死亡等，值得特别说明的一个结论是对于去除其他原因死亡后的生存率，仍然显示接受二甲双胍治疗组与非二甲双胍组比较有明显的生存优势，这更进一步说明二甲双胍可能的潜在抗癌作用，将来可能作为一种全新的抗癌药物被用于临床。研究表明二甲双胍不仅改善糖代谢，对多种肿瘤有抑制作用。Kusturica等[24]研究发现与服用其他降糖药物相比，2型糖尿病患者服用二甲双胍发生乳腺癌的风险更低。El-Benhawy等[25]对接受辅助化疗的乳腺癌患者进行回顾性研究发现辅助化疗期间使用二甲双胍能显著改善乳腺癌合并2型糖尿病患者的生存率和整体生存率。Bowker等[26]对10 309例肿瘤合并2型糖尿病患者平均随访5.5年，结果显示使用二甲双胍、磺脲类、胰岛素治疗者病死率分别为3.5%、4.9%、5.8%，该队列研究表明使用二甲双胍治疗的合并2型糖尿病的肿瘤患者病死率更低。二甲双胍抗肿瘤的具体机制有待进一步阐明，文献报道可能主要通过降低血液循环中血糖及胰岛素水平发挥抗癌作用[27]，另外二甲双胍可以通过肝激酶B1介导AMPK (AMP-activated protein kinase)活化，抑制mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)复合物1信号通路从而抑制细胞生长[28]。Schott等[29]研究发现二甲双胍通过刺激乳腺癌患者的Tm淋巴细胞增生，提高抗肿瘤免疫。二甲双胍可以选择性抑制乳腺癌干细胞[30]，还可以抑制黏附分子CD24的表达[31]，CD24不仅是乳腺癌干细胞的标志物，也是三阴性乳腺癌不良预后的指标之一。

综上所述，糖尿病可能是影响乳腺癌发生发展及预后的危险因素之一，降低乳腺癌患者5年生存率，在绝经后妇女中尤为显著，在患有2型糖尿病的乳腺癌患者治疗中应注意对其血糖的控制。使用二甲双胍治疗能改善糖尿病合并乳腺癌患者的生存情况，改善其预后，其抗肿瘤机制尚不明确。该研究是回顾性研究具有一定局限性，需要进一步进行二甲双胍干预的前瞻性研究长期观察，研究注意实际处方结合持续时间和剂量信息进行随时间变化的分析[32]，还要注意增加对非糖尿病人群的研究明确二甲双胍是对所有乳腺癌有效还是仅对合并糖尿病的乳腺癌患者有效，这尚需要我们今后更多探索以明确二甲双胍的作用机制及临床适用人群。但是，二甲双胍抑制乳腺癌细胞的机制，将为寻找新的治疗靶点指明方向，可能影响临床用药的决策。因此，二甲双胍在乳腺癌防治方面具有一定的临床研究价值。