慢性肾脏病5期与5D期患者血清矿物质及骨代谢异常调查

张百中,韩 青,马春园

(1.江苏省沭阳县人民医院 肾内科,江苏 宿迁,223600;2.江苏省苏州市第九人民医院 肾内科,江苏 苏州,215200)

慢性肾脏病(CKD)常并发严重的矿物质和骨代谢异常(MBD)。CKD-MBD是一组复杂的病理异常综合征，突出表现为血清钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、维生素D代谢异常，进而导致心脏瓣膜、血管及软组织钙化、骨质疏松、骨折等临床不良事件，降低患者的生活质量并增高死亡风险。因此，监测、控制CKD-MBD具有非常重要的临床意义。本研究通过对CKD5期(非透析)与CKD5D期(已透析)患者的MBD相关指标进行分析，探讨终末期肾脏病患者进入透析阶段前后MBD的临床特点，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究调查采用单中心、回顾性横断面研究设计，调查对象是江苏省沭阳县人民医院2014年8月—2019年8月住院治疗的CKD5期患者和门诊规律血液透析的CKD5D期患者。纳入标准:① CKD5期患者为估算肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/(min·1.73 m2)的终末期肾脏病患者，且尚未接受肾脏替代治疗。② CKD5D期患者为规律接受血液透析治疗者，透析龄超过6个月且病情稳定。排除标准:① 排除接受腹膜透析和肾移植的CKD5D期患者;② 排除急性肾脏、急性肾损伤或慢性肾脏病急性加重的CKD患者;③ 排除原发甲状旁腺功能亢进症患者。

1.2 研究方法

依据血液透析治疗情况将患者分为CKD5期组(非透析)和CKD5D期组(已透析)。CKD5D期组血液透析方案:每周透析3次，每次透析4 h,透析时血流量为200～250 mL/min,透析液流量为500 mL/min,均使用钙离子质量浓度为1.50 mmol/L碳酸氢盐透析浓缩液(山东威高药业有限公司生产)进行血液透析治疗。

1.3 观察指标

所有患者均留取空腹静脉血液标本,CKD5D期患者均于透析开始前留取静脉血液标本，使用美国贝克曼库尔特UniCel Dxl800全自动生化分析仪检测血肌酐(Scr)、血清白蛋白(Alb)、血清碱性磷酸酶(AKP)、血总钙(t-Ca)、血磷(P)。使用Roche公司的Elecsys2010电化学发光全自动免疫分析仪测量血清全段甲状旁腺素(iPTH),正常参考值10～69 ng/L。

采用适合中国人群的MDRD公式[1-2]计算eGFR,eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)×1.233(中国人)。校正血钙(c-Ca)=t-Ca(mmol/L)+0.02×[40-Alb(g/L)](如果Alb<40 g/L)[3-4]。参考2009年肾脏病生存质量指导(K/DOQI)[3]和2017年[5]CKD-MBD指南建议，血磷控制在0.87～1.45 mmol/L,t-Ca控制在2.10～2.50 mmol/L,iPTH控制在150～300 ng/L。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者临床资料

共240例CKD患者纳入本研究，其中男119例(49.58%),女121例(50.42%),年龄(54.60±14.32)岁;原发病包括慢性肾炎126例(52.50%),糖尿病肾病59例(24.58%),高血压肾损害18例(7.50%),多囊肾15例(6.25%),其他22例(9.17%)。将240例患者分为CKD5期组160例和CKD5D期80例,CKD5D期组患者透析龄为(49.73±37.86)个月。

2.2 CKD5期组与CKD5D期组相关指标比较

CDK5D期组患者iPTH、c-Ca、钙磷乘积、Alb高于CKD5期组,eGFR低于CKD5期组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。CKD5期组与CKD5D期组血磷、血清全段甲状旁腺素达标率均低于50.00%,血钙达标率高于50.00%,其中CKD5期组与CKD5D期组血钙达标率比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 CKD5期组与CKD5D期组相关指标比较

表2 CKD5期组与CKD5D期组Ca、P、iPTH达标率比较

3 讨 论

目前，终末期肾脏病患者的死亡率仍然较高，心脑血管并发症是尿毒症患者最主要的死亡原因，容量超负荷、高血压、贫血、CKD-MBD等都是重要的危险因素。合理控制CKD-MBD是减少心脑血管事件的有效手段。CKD-MBD突出表现为血清钙、磷、PTH、维生素D代谢异常。研究[6-7]表明,CKD3期患者的血钙、磷、iPTH水平已开始出现明显异常，并且各项指标异常比率随着肾功能下降呈进行性升高。CHOICE队列研究[8]和DOPPS调查[9]均证实，终末期血液透析患者(CKD5D期)血清钙、磷和iPTH水平普遍异常，而且随着高钙透析液、磷结合剂、维生素D类似物的广泛使用,CKD-MBD的临床特点趋向多样性。

本研究发现,CKD5期组和CDK5D期组患者血磷水平分别为(2.03±0.62)、(2.09±0.57) mmol/L,差异无统计学意义(P>0.05)。高磷血症在终末期肾脏病患者中表现尤为突出，肾脏是磷排泄的主要器官，肾小球滤过率下降是导致磷在体内潴留的最主要原因。CKD5期患者高磷血症发生率达83.75%,进入CKD5D期后高磷血症发生率达91.25%,血磷水平并没有因血液透析而降低。究其原因为:血液透析对血清磷的清除能力有限，单次4 h的血液透析能够有效清除血液中的磷，但磷在细胞-组织液-血液中转运的速率远低于血液透析对磷的清除速率，血液透析结束后数小时内血磷会发生“反跳现象”[10]。同时，每周间断性的血液透析治疗无法取代正常肾脏的磷排泄功能，这一点在延长透析时间或增加透析次数后血磷明显下降的临床研究中得到了证实[11]。

本研究还发现,CKD5期组和CDK5D期组患者校正血钙值分别为(2.07±0.27)、(2.36±0.28) mmol/L,差异有统计学意义(P<0.01);CKD5期组和CDK5D期组低钙血症的发生率分别为31.25%、17.50%,发生低钙血症最主要的原因是CKD患者肾脏合成1,25二羟基维生素 D3[1,25(OH)2D3]功能障碍，影响肠道对钙的吸收。进入CKD5D期后，低钙血症得到纠正，血钙水平显著升高，但CKD5D期高钙血症的发生率(30.00%)显著升高。造成这一现象的主要原因为:① 含钙的磷结合剂(碳酸钙、醋酸钙等)的使用，增加了钙的摄入。② 维生素D类似物的大量使用，促进了肠道对钙磷的吸收。③在血液透析过程中，从透析液中额外摄取的离子钙。研究[12]显示，血钙紊乱(特别是高钙血症)增加CKD患者死亡风险，同时也增加非致死性心血管事件的发生率。

本研究显示,CKD5D期组甲状旁腺激素水平为(548.48±459.45) ng/L,高于CKD5期组(282.02±162.04) ng/L,差异有统计学意义(P<0.01)。一项2 646例非透析CKD患者的横断面研究[13]也提示,CKD3期患者血钙、血磷还处于正常范围，但iPTH已经显著升高，并且eGFR越低,iPTH升高越显著。一项大样本研究[6]显示,eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)时，有60%的CKD患者iPTH升高。甲状旁腺激素的主要生理功能是促使机体血钙水平升高，血磷水平下降。CKD早、中期甲状旁腺激素升高主要是为了维持机体正常血钙、血磷水平，但由于低钙、高磷的长期刺激，甲状旁腺由代偿性功能亢进发展为自主性功能亢进，最终导致甲状旁腺组织继发性增生、腺瘤形成和血清PTH水平明显升高，即继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。钙磷代谢异常、活性维生素D缺乏、甲状旁腺细胞钙敏感受体表达减少等均是SHPT的诱发因素。严重SHPT还会导致骨骼和关节疼痛、肌无力、瘙痒、血管钙化和骨折发生率增高等风险，降低患者的生存率。

综上所述,CKD-MBD的管理目标是通过对患者血清钙、磷、PTH等近期管理，减少心脑血管合并症的发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡率的远期目标。主要干预措施包括降低高血磷，维持正常血钙水平(避免高钙血症)，有效控制SHPT,预防和治疗血管钙化等。