高血压患者粪便菌群变化及中医病体证状态分析*

张良登，姜 敏，尹香花

首都医科大学附属北京世纪坛医院中医科，北京100038

高血压是由综合致病因素引起的以动脉血压持续升高为特点的心血管疾病，目前患病率已超过 20%，估计我国高血压患病人数近 3 亿［1-2］。高血压是诱发心脑血管疾病致残致死的主要原因。降压药物是防治高血压的核心，但高血压患者即使规律服用降压药物，仍然存在血压波动情况，其机制与肠道菌群失调关系密切。血压波动影响患者病症、体质、证候（病体证）状态。本研究旨在分析高血压患者血压变化及其病体证特点，明确其与粪便菌群紊乱的相关性，为中西医结合防治高血压提供肠道微生态靶点新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料采用横断面调查研究方法，选择2014年9月至2019年3月于首都医科大学附属北京世纪坛医院中医科病区住院患者233 例，将入组患者分为高血压组和非高血压组，符合入组标准的患者220 例，13 例因资料收集不全被剔除。其中高血压组131 例，因未留取粪便标本或粪便标本采集不规范剔除9 例，进入统计分析共122例；非高血压组102 例，因未留取粪便标本或粪便标本采集不规范剔除4例，进入统计分析共98例。高血压组患者中男46 例，女76 例；年龄28～89岁，平均（64.3±11.60）岁；非高血压组患者中男31 例 ，女 67 例 ；年 龄 37～88 岁 ，平 均（61.3±11.88）岁。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准1）高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南 2018 年修订版》［2］拟定。2）中医体质诊断标准参照《中医体质分类与判定》［3］拟定，证候诊断标准参照《中医诊断学》［4］及《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］拟定。

1.3 纳入标准1）年龄＞18 岁；2）无脏器衰竭，冠心病、2 型糖尿病、缺血性脑血管病等慢性疾病控制平稳；3）未应用抗生素及益生菌相关药物；4）患者对本研究知情理解，签署知情同意书。

1.4 排除标准1）精神病患者；2）妊娠期或哺乳期妇女；3）不配合或不愿参加调查者。

1.5 观察指标

1.5.1 血压检测 采用水银血压计每日测量2～5 次，血压波动明显者采用24 h 动态血压监测。记录血压值。

1.5.2 粪便标本采集与检测 采用自然排便法采集患者粪便标本，挑取少量粪便，盛于无菌粪便采集管中。标本采集后30 min内将新鲜留取的粪便标本黄豆粒大小，在生物安全柜内涂片，先滴1滴生理盐水于玻片中央，用竹签蘸取粪便在盐水中涂成10 mm×20 mm 左右的椭圆形膜。紫外线照射2 h 后进行革兰染色。油镜下观察革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、真菌孢子及菌丝比例，按百分比报告。球/杆比正常值为1∶3～1∶10（即 0.100～0.333）。

1.5.3 粪便菌群分型标准 参考相关文献［6-9］标准，将粪便菌群分为6种：1）正常型，球/杆比值0.100～0.333；2）中间型，球/杆比值 0.334～0.500；3）异常型，球/杆比值＞0.501 或＜0.009；4）革兰阴性杆菌异常型，即革兰阴性杆菌＞50%；5）革兰阳性杆菌异常型，即革兰阳性杆菌＜68%；6）真菌异常型，即粪便中检测出真菌孢子或菌丝。

1.5.4 中医体质类型与证候类型 判定患者中医体质类型与证候类型。

1.6 统计学方法采用SPSS 17.0 统计软件分析数据，计量资料以（）表示，采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，计量资料相关性采用多元线性回归分析，计数资料相关性采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 粪便菌群特点高血压组革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、球杆比与非高血压组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压组革兰阳性杆菌、真菌孢子及菌丝与非高血压组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 粪便菌群分型高血压组粪便菌群分型、革兰阴性杆菌异常型与非高血压组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；革兰阳性杆菌异常型、真菌异常型两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压组患者血压分级1 级22 例，其中正常型7 例，中间型7 例，异常型8 例，革兰阴性杆菌异常型16例，革兰阳性杆菌异常型22例，真菌异常型1例；2级 90 例，其中正常型 29 例，中间型 25 例，异常型36 例，革兰阴性杆菌异常型65 例，革兰阳性杆菌异常型 89 例，真菌异常型 0 例；3 级 10 例，其中正常型4 例，中间型0 例，异常型6 例，革兰阴性杆菌异常型7 例，革兰阳性杆菌异常型9 例，真菌异常型1例。见表2。

表1 两组患者粪便菌群比较（）

表1 两组患者粪便菌群比较（）

项目革兰阴性杆菌（%）革兰阳性球菌（%）革兰阳性杆菌（%）真菌孢子及菌丝（%）球杆比高血压组（n=122）59.3±21.08 31.5±19.19 9.0±16.07 0.1±0.64 0.962±2.594非高血压组（n=98）68.6±18.92 23.4±14.29 8.1±15.24 0 0.380±0.419 t P 3.398 3.471 0.448 1.272 2.197 0.001 0.001 0.654 0.205 0.029

表2 两组患者粪便菌群分型比较

2.3 血压变化与粪便菌群相关性分析高血压组收缩压和舒张压最大值、最小值、平均值与革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、真菌孢子及菌丝、球杆比值行多元线性回归分析，回归方程方差分析均显示P＞0.05，提示拟合的回归方程均无统计学意义；非高血压组回归方程方差分析均显示P＞0.05，提示拟合的回归方程均无统计学意义。对两组粪便菌群分型行Logistic回归分析。其中，正常型行Logistic回归分析，模型系数总检验示χ2=12.128，P=0.000＜0.05，回归方程参数示常数项系数值为-0.246，自变量系数为-0.964，χ2=11.818，P=0.001＜0.05，OR=0.381，Logistic回归模型有统计学意义。中间型行Logistic回归分析，模型系数总检验显示χ2=3.950，P=0.047＜0.05，回归方程参数显示常数项系数值为-1.711，自变量系数值为0.677，χ2=3.782，P=0.052＞0.05，OR=1.967；异常型行Logistic 回归分析，模型系数总检验显示χ2=3.695，P=0.055＜0.05，回归方程参数示常数项系数值为-0.916，自变量系数值为0.552，χ2=3.628，P=0.057＞0.05，OR=1.736，Logistic 回归模型均无统计学意义。革兰阴性杆菌异常型行Logistic回归分析，模型系数总检验显示χ2=4.216，P=0.040＜0.05，回归方程参数示常数项系数值为1.634，自变量系数值为-0.683，χ2=4.042，P=0.044＜0.05，OR=0.505，Logistic 回归模型有统计学意义。革兰阳性杆菌异常型行Logistic 回归分析，模型系数总检验显示χ2=0.049，P=0.825＞0.05；对真菌异常型行Logistic回归分析，模型系数总检验显示χ2=2.373，P=0.123＞0.05，Logistic 回归模型均无统计学意义。

2.4 体质与证候特点两组体质比较差异有统计学意义（χ2=22.464，P＜0.05）。两组证候比较差异有统计学意义（χ2=17.393，P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者体质与证候特点比较

3 讨论

高血压是我国重大的公共卫生问题，目前常用降压药包括钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、α-受体阻滞剂等六大类型。高血压需要终生管理，单纯应用西药降压不能保证血压持久平稳，通常存在血压波动，甚至出现顽固性血压升高情况。导致血压波动的最普遍因素主要是不合理的饮食结构与生活方式，由此引起人体整体阴阳状态失调，肠道微生态受到影响。肠道菌群与高血压主要危险因素具有相关性，中药具有较长的肠道停留时间，有利于发挥其调节肠道菌群的作用［10］。中医认为心藏神，主神志，为君主之官，是五脏六腑之大主，阴阳状态失调首先会导致心神受扰，心神不安，则累及脏腑，其病症以胃肠症状最为典型，可见腑气通降失和表现。心主血脉，主运行血液，高血压病变特征是动脉血压持续升高，故高血压致病心脏首当其冲。高血压病位主要在心，而心肺同居上焦，肺与大肠相表里，又心火与肺金具有相克关系，心病则肠腑通降失调，肠道微生态紊乱，引起恶性循环。如便秘所致如厕用力过度，导致患者血压急剧升高，进而突发中风、胸痹、真心痛等心脑血管意外事件。由此引起高血压患者证候、体质发生动态变化。因此，以肠道菌群为切入点，从肠道微生态紊乱所致的肠腑症状表现预测血压波动情况，并对其进行中西医整合干预，对于保障血压持续平稳的管理目标具有重要意义。

本研究结果提示高血压组革兰阳性球菌占比高于非高血压组，是影响球杆比的主要菌群。高血压组革兰阴性杆菌、球杆比值较非高血压组存在显著异常，从而决定粪便菌群分型。高血压组便菌群较非高血压组显著紊乱，故高血压患者肠腑微生态环境失调是其重要特征，是血压波动的间接反映。高血压组出现真菌孢子及菌丝，而非高血压组未检测出，提示高血压患者肠道微生态失调的同时，免疫力低下。高血压组患者血压越高，分级越高，程度越重，则粪便菌群分型中异常型、革兰阳性杆菌异常型、真菌异常型越明显。高血压组粪便菌群正常型低于非高血压组。表明高血压组粪便菌群存在显著异常，而血压波动、血压控制不达标是导致肠道菌群异常的关键。

本研究提示高血压患者痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质高于非高血压患者，高血压患者肝阳上亢证、肝气郁结证、瘀血阻络证、痰瘀互阻证、湿热阻滞证高于非高血压患者，表明高血压患者体质与证候特点主要表现为痰、湿、瘀、热、郁等要素。痰、湿、瘀、热、郁体质与证候要素，与血压波动及肠道菌群紊乱相互关联，从而影响高血压患者血压管理。兼夹体质与证候在两组患者中可呈现动态变化，是调体论治与辨证论治的基础。近年来不断有研究证实肠道菌群失衡与高血压发病机制相关［11-12］。用益生菌干预可调节肠道微生态过程中发现高血压状态也得以改善［13］。老年高血压患者双歧杆菌属和多形拟杆菌减少，直肠真杆菌增加［14］。高血压患者存在肠道菌群紊乱，可中西医整合调治以改善肠道微生态，发挥中药论治的优势，尤其是经方的多种煎服方法，则有直接调节肠道微生态的效果。如《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》乌头赤石脂丸服药方法甚为讲究，“蜜丸如桐子大，先食服一丸，日三服，不知，稍加服”，要求每餐前服用一丸，即需空腹服药，使药物在肠道菌群的作用下发挥解毒增效、缓慢吸收的效果，每天3 次，小剂量开始用药，根据病证情况可逐渐加大剂量，但务必空腹服药，服药后务必饮食，以助丸药到达具有微生态环境的肠道。本研究提示中医从心、肺、大肠脏腑同治，从辨体质辨证候角度论治高血压，对于改善患者血压状态、腑气通降功能以及肠道微生态等方面具有良好效果，将促进血压的平稳管理。