蒽环类药物化疗对乳腺癌术后患者血清心肌、氧化应激标志物及心脏彩超指标的影响及相关性

许小芳，柴姣，朱卫伟

1安阳市妇幼保健院药剂科，河南 安阳 455000

2安阳第三人民医院药剂科，河南 安阳 455000

3安阳市肿瘤医院检验科，河南 安阳 455000

乳腺癌发病率居中国女性恶性肿瘤的首位，乳腺癌根治术是首选的治疗方案，联合术后辅助化疗能够最大限度地杀伤微小残留病灶并预防肿瘤的远期复发和转移。蒽环类化疗药物在乳腺癌术后辅助化疗中应用广泛，虽然杀伤肿瘤细胞的作用确切，但也会引起多种不良反应，其中，心脏毒性是蒽环类化疗药物最常见的不良反应之一。乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗过程中出现的心脏毒性可增加心力衰竭、恶性心律失常等并发症的发生风险，需要早期识别并积极预防。血清标志物检测及心脏彩超查是临床预测患者心功能及心肌损伤的常用方式，近年来，陆续有研究报道，乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗后，多项血清指标及心脏彩超指标发生了变化。为明确乳腺癌术后蒽环类药物化疗导致心脏毒性的评价方式，为临床准确识别乳腺癌患者术后蒽环类药物化疗的心脏毒性提供依据，本研究探讨蒽环类药物化疗对乳腺癌术后患者血清心肌、氧化应激标志物及心脏彩超指标的影响及相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018年12月安阳市妇幼保健院收治的乳腺癌术后蒽环类药物化疗的乳腺癌患者。纳入标准：术后病理学检查证实为乳腺癌，均为女性；术后接受吡柔比星+环磷酰胺化疗；临床资料完整。排除标准：既往心肌梗死、心肌炎等疾病史；合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；合并肝肾功能异常。依据纳入和排除标准，本研究共纳入200例乳腺癌患者，作为观察组，年龄39～62岁，平均（50.89±8.13）岁。选取同期在本院进行健康体检的120例女性体检者作为对照组，年龄34～60岁，平均（51.22±7.23）岁。两组患者年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化疗方法

所有患者均采用吡柔比星+环磷酰胺化疗：第1天，吡柔比星500 mg/m，静脉滴注；第2、3天，环磷酰胺400 mg/m，静脉滴注；21天为一个疗程，化疗2个疗程后评价治疗效果，化疗过程中密切监测患者的不良反应发生情况。

1.3 观察指标和评估方法

1.3.1 心肌标志物和氧化应激标志物 化疗前及化疗后4个周期，抽取观察组患者的空腹肘静脉血5 ml，静置凝血后离心分离血清；体检时（默认为化疗前），采集对照组受试者的空腹肘静脉血5 ml，静置凝血后离心分离血清。比较两组受试者血清心肌标志物水平，其中肌钙蛋白（Icardiac troponinI，cTnI）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸磷酸激酶同工酶（creatine phosphokinase isoenzyme，CK-MB）、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平均采用酶联免疫吸附试剂盒检测；比较两组患者氧化应激指标，其中一氧化氮（nitricoxide，NO）水平采用酶联免疫吸附试剂盒检测，丙二醛水平采用硫代巴比妥酸法试剂盒测定，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平采用羟胺法试剂盒测定，谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）水平采用比色法试剂盒测定检测。

1.3.2 心脏彩超指标 化疗前及化疗后4个周期，对观察组患者进行心脏彩超检查；体检时（默认为化疗前），对对照组受试者进行心脏彩超检查，心脏彩超采用超声诊断仪进行探查，获取胸骨旁左心室长轴图像后测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张期末容积指数（left ventricular end diastolic volume index，EDVI）、左心室收缩期末容积指数（left ventricular end systolic volume index，ESVI）。更换为矩阵型实施三维探头后获取心尖四腔、两腔及心肌长轴的图像，连续记录4个心动周期，在软件中计算左心室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）、左心室整体径向应变（global radial strain，GRS）及心肌综合指数（myocardial composite index，MCI）。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 心肌标志物的比较

化疗前，两组受试者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，观察组患者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平均高于本组化疗前和对照组受试者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 化疗前后两组受试者心肌标志物的比较（x-±s）

2.2 氧化应激指标比较

化疗前，两组受试者血清NO、丙二醛、GSHPX、SOD水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，观察组患者血清NO、丙二醛水平均高于本组化疗前和对照组受试者，GSH-PX、SOD水平均低于本组化疗前和对照组受试者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 化疗前后两组受试者氧化应激指标的比较（x-±s）

2.3 心脏彩超指标的比较

化疗前，两组受试者LVEF、EDVI、ESVI、GRS、GLS、MCI水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。化疗后，观察组患者LVEF、EDVI、ESVI、GRS水平与化疗前比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），但观察组患者GLS、MCI水平均低于本组化疗前和对照组受试者，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 化疗前后两组受试者心脏彩超指标的比较（x-±s）

2.4 相关性分析

乳腺癌患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平与GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相关（

P

＜0.05），与GSH-PX、SOD呈负相关（

P

＜0.05）。（表4）

表4 乳腺癌患者血清心肌指标与氧化应激指标、心脏彩超指标的相关性

3 讨论

蒽环类化疗药物是乳腺癌术后辅助化疗常用的化疗药物之一，通过对DNA的不可逆破坏来抑制肿瘤细胞的快速增殖，对肿瘤细胞的杀伤效果确切，但也会在化疗过程中引起多种不良反应，其中以心脏毒性最为常见。血清心肌标志物是临床用于筛查不同病因引起心肌损伤的常用指标，cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH等多种心肌标志物在心肌梗死、病毒性心肌炎等患者的血清中明显升高，且上述标志物在心肌细胞中表达的特异性较强、对疾病的诊断特异度也较好。本研究结果显示，化疗前，两组受试者血清cTnI、LDH、CKMB、α-HBDH水平无明显差异，而化疗后观察组患者血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平均高于本组化疗前，表明蒽环类化疗具有心脏毒性、化疗后心肌细胞发生损害并造成心肌标志物释放进入血液循环。

心脏彩超是临床评价心功能的常用无创检查手段，LVEF、EDVI、ESVI等常规心脏彩超指标能够反映心脏结构及功能的变化，在急慢性心力衰竭患者中会出现明显变化，本研究结果显示，乳腺癌患者化疗前后LVEF、EDVI、ESVI的水平无明显改变，且与对照组比较也没有明显差异，表明蒽环类药物化疗虽然有心脏毒性，能够引起心肌细胞损伤，但这一损伤不会在心脏结构和功能上有明显的表现，因此，常规心脏彩超指标对乳腺癌术后患者蒽环类药物化疗心脏毒性的评估价值有限。GRS、GLS、MCI是近年来兴起的心脏超声技术、斑点追踪成像检查的几项指标，能够在心脏损害的亚临床阶段即发生变化，如化疗药物引起心脏毒性过程中的细胞外机制内胶原沉积、微血管纤维化等会在斑点追踪成像检查中出现相应的变化。本研究结果显示，化疗后，乳腺癌患者GLS、MCI水平均低于本组化疗前和对照组受试者，且血清cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH水平与GLS、MCI、NO、丙二醛呈正相关，说明斑点追踪成像参数对蒽环类药物化疗的心脏毒性具有一定的评估价值，且相应指标的变化与心肌损伤程度直接相关。

蒽环类化疗药物引起心脏毒性的机制较为复杂，其中氧化应激反应的过度激活是被广泛关注的机制之一。蒽环类药物可直接参与细胞内的氧化还原过程，能够促进氧自由基的大量生成，进而通过氧自由基对细胞膜的攻击来引起细胞损伤。丙二醛和NO是氧自由基攻击细胞膜、发生氧化反应的产物，能够反映氧化应激的损伤程度；SOD和GSH-PX是具有还原活性的催化酶，能够通过还原反应来清除氧自由基，但在氧自由基持续不断生成的条件下，SOD和GSH-PX会被大量消耗并降低其含量。本研究结果显示，化疗后，乳腺癌患者的血清NO、丙二醛水平均高于本组化疗前及对照组受试者，且与cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈正相关，GSH-PX、SOD水平均低于本组化疗前及对照组受试者，且与cTnI、LDH、CK-MB、α-HBDH呈负相关，表明乳腺癌术后患者接受蒽环类药物化疗，氧化应激反应明显激活且与心肌损伤程度相关。

综上所述，乳腺癌术后患者接受蒽环类药物化疗的心脏毒性可通过血清心肌标志物、心脏彩超指标评价，且氧化应激反应激活是引起心脏毒性的可能机制。