两种抗凝剂预防老年髋部周围骨折患者围术期深静脉血栓形成的效果对比

李攀 刘耀波 吴世鹏 张宝鉴 孙润芳#

（1 山西中医药大学 太原030024；2 山西省中医院骨科 太原030012）

髋部周围骨折包括股骨头骨折、股骨颈骨折及粗隆间、粗隆下、髋臼处骨折[1]。 老年群体因骨量流失、对外界危险因素反应变慢、生理机能减退等原因，易发生髋部周围骨折。 有文献报道，高龄髋周骨折患者应早期由有经验的医师行手术治疗， 以减少并发症、提高生活质量[2]。 但统计发现，髋周骨折患者围术期肺血栓栓塞症（PTE） 的发生率为3%～11%，深静脉血栓（DVT）的发生率为40%～60%[3]，而PTE、DVT 是患者围术期死亡的主要原因之一。根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[4]（以下简称指南），髋周骨折患者围术期运用抗凝剂能显著降低静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率及围术期死亡率。 本研究就低分子量肝素钙与阿哌沙班预防深静脉血栓的有效性及安全性进行对比分析。 现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年3 月～2020 年3 月于山西省中医院骨科行手术治疗的老年髋部周围骨折患者70 例为研究对象。 患者年龄67～98 岁， 平均（81.81±6.90） 岁； 男37 例（52.86%）， 女33 例（47.14%）；股骨颈骨折28 例，粗隆间骨折30 例，粗隆下骨折12 例。 依据入院时间先后将70 例患者分为A 组和B 组，各35 例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。此处特殊说明，因髋臼骨折受伤外力较大，局部软组织创伤重，且手术入路及固定方式多样，多采用全麻，输血占例高，为减少偏倚，故不纳入本研究。本研究获得山西省中医院医学伦理专委会批准。

表1 两组一般资料比较（ ±s）

表1 两组一般资料比较（ ±s）

组别 n 性别（例）男 女 年龄（岁） 合并症（例）高血压 糖尿病 冠心病 脑梗死身体质量指数（kg/m2）骨折部位（例）左 右伤后手术时间（d）骨折类型（例）股骨颈 粗隆间 粗隆下A 组B 组t/χ2 P 35 35 16 19 21 14 1.433 0.231 81.91±7.40 81.71±6.47 0.120 0.905 10 8 7 6 8 11 9 4 1.336 0.721 22.18±3.34 23.12±3.72 1.113 0.270 16 19 20 15 0.915 0.339 3.08±1.77 3.37±1.99-0.635 0.528 16 12 14 16 1.038 0.595 5 7

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：依据《实用骨科学》（第4 版修订本）[1]诊断标准， 结合髋部X 片或CT 诊断为髋部周围骨折；新鲜骨折（受伤3 周内）；单一髋部周围骨折；体质量50～70 kg；肝肾功能及凝血功能正常；术前双下肢彩超检查无静脉血栓形成（包括肌间静脉血栓）；对研究内容知情，自愿参与并签署知情同意书，并能按时、定量用药，能完成术后3 个月随访。 排除标准：肝、肾功能不全者；近期出现活动性出血或凝血功能障碍者；对本研究所用药物过敏者；肝素诱导的血小板减少症患者；医嘱执行力差及无法完成随访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 预防血栓 根据指南，对于伤后12 h 内手术者，A 组术后12 h 予皮下注射低分子量肝素钙注射液（国药准字H20063910）0.4 ml，1 次/d，至术后35 d 停用；B 组术后12 h 口服阿哌沙班片（国药准字H20193134），2.5 mg/次，2 次/d，至术后35 d 停用。对延迟手术者，A 组入院后予皮下注射低分子量肝素钙0.4 ml，1 次/d，术前12 h 停用，术后12 h 恢复使用；B 组入院后口服阿哌沙班片，2.5 mg/次，2 次/d，术前48 h 停用，术后12 h 恢复使用。

1.3.2 手术方法 两组手术均由同一主刀医师完成，股骨颈、粗隆间、粗隆下骨折行闭合复位内固定术均在骨牵引床协助下完成；对于闭合复位困难者，可行小切口辅助复位。

1.4 围术期处理 （1）两组患者输血指征参照《围术期输血和辅助治疗指南》[5]；两组术后均予预防感染、补液、止痛等对症治疗，术后即刻指导患者行双下肢股四头肌等长收缩锻炼，双踝关节主动屈伸活动，术后至下床锻炼前常规运用双下肢静脉泵，2 次/d，每次40 min。（2）两组住院期间每日观察有无出血事件发生、有无疑似肺栓塞（PE）/DVT 患者；出院后定期（1 次/2 d）电话或门诊随访，如发生相关终点事件，需立即向研究单位汇报；抗凝期间如发生出血事件、凝血指标改变，均由同一医师评估是否停止继续应用抗凝药物。

1.5 观察指标 （1）手术指标，包括麻醉方式、手术时间、手术方式、术中出血量、术后引流量及输血情况。 术中失血量：为吸引器中的血液量加纱布、纱垫上的血液量， 后者采用改良版视觉评估失血量法评估[6]。（2）测定两组患者术前，术后第3、14 天的血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、 活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（DD）。 血常规由RT-7200 全自动血液分析仪（中国深圳）完成，凝血指标由CA7000 全自动凝血分析仪（日本Sysmex 公司）完成。（3）随访3 个月，统计VTE 发生情况：包括PE 和DVT，PE 诊断标准参照2019 年欧洲心脏病学会（ESC）关于《急性肺栓塞的诊断和处理指南》[7]；DVT 诊断标准参照《静脉血栓栓塞症的诊断与治疗指南》[8]。 对怀疑PE 者立即完善肺部CTPA 检查以明确或排除诊断；对疑似DVT患者行双下肢静脉彩超检查（PHILIP SiE33 彩色多普勒诊断仪，美国飞利浦）。（4）随访3 个月，统计出血事件发生情况，包含大出血、临床相关非大出血。大出血定义参考国际血栓与止血协会（ISTH）制定的相关标准[9]；临床相关性非大出血包括牙龈出血、咯血、黑便、便血、尿血、皮下及黏膜瘀斑、血肿等。

1.6 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。 计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术相关指标比较 两组手术相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

表2 两组手术指标比较（ ±s）

表2 两组手术指标比较（ ±s）

组别 n 麻醉方式（例）全麻 腰硬联合 手术时间（min） 手术方式（例）空心螺钉 全髋置换 半髋置换 髓内钉输血（例）术中出血量（ml）术后引流量（ml）A 组B 组t/χ2 P 35 35 6 29 4 31 0.467 0.495 154.57±43.73 163.71±41.80-0.894 0.374 3 2 7 8 7 6 0.732 0.866 17 20 8 12 1.120 0.290 210.71±143.99 233.43±163.81 0.616 0.540 170.86±126.40 175.71±141.39 0.152 0.880

2.2 两组围术期HGB 和凝血指标比较 两组术后第3、14 天HGB 较术前下降，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。 两组术前PLT、DD、APTT、PT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后与术前比较，PLT、DD，APTT、PT 延长（均在正常范围内）；B 组术后第3 天、 第14 天DD 低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组术后第3 天、第14 天PLT、APTT、PT 比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表3 两组HGB 水平比较（g/L， ±s）

表3 两组HGB 水平比较（g/L， ±s）

组别 n 术前 术后3 d 术后14 d A 组B 组35 35 108.74±12.91 106.77±11.48 tP 130.69±12.39 127.69±10.59 1.089 0.280 0.675 0.502 113.74±11.89 109.20±9.70 1.752 0.084

表4 两组凝血指标比较（ ±s）

表4 两组凝血指标比较（ ±s）

组别 n PLT（109/L）术前 术后3 d 术后14 d APTT（s）术前 术后3 d 术后14 d A 组B 组33.320±2.49 34.231±2.54-1.514 0.135组别 n PT（s）术前 术后3 d 术后14 d 35 35 tP 217.74±76.82 215.23±65.75 0.147 0.883 210.26±65.92 199.14±58.81 0.744 0.459 167.89±43.57 177.46±52.02-0.834 0.407 29.760±2.84 29.097±2.89 0.967 0.337 30.503±2.78 29.977±2.91 0.773 0.442 DD（ng/ml）术前 术后3 d 术后14 d A 组B 组35 35 tP 11.797±0.82 11.914±0.64-0.669 0.505 11.886±0.77 11.960±0.70-0.422 0.674 12.237±0.77 12.389±0.85-0.779 0.439 1 925.40±1 032.68 1 928.17±1 078.03-0.011 0.991 1 899.97±990.88 1 300.37±768.99 2.828 0.006 221.29±123.45 135.37±50.67 3.809 0.0001

2.3 两组DVT 发生率、 出血风险比较 两组术后随访3 个月，均完成抗凝疗程，无脱落病例，两组均未发现PE 疑似病例；A 组DVT 患者9 例；B 组DVT 患者2 例，B 组DVT 发生率低于A 组（P＜0.05）。见表5。两组均无大出血患者，A 组出现临床相关非大出血患者4 例（11.4%），其中黑便1 例、皮下瘀斑1 例、皮下瘀斑合并切口血肿2 例；B 组为5例（14.3%），其中牙龈出血2 例，皮下瘀斑2 例、皮下瘀斑合并切口血肿1 例，两组临床相关非大出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组血肿直径最大约5 cm，注射器穿刺抽取后，切口均一期愈合。

表5 两组围术期DVT 发生情况比较

3 讨论

DVT 系血栓阻塞下肢深静脉，属静脉回流障碍性疾病。 据文献[10～14]报道，老龄、肥胖（身体质量指数≥32 kg/m2）、 外伤、 制动、 髂静脉压迫综合征（Cocktt 综合征）、既往VTE 病史、术中应用止血带、伤后手术时间、合并基础疾病（如高血压、糖尿病）等均是髋周骨折患者围术期DVT 形成的高危因素。此外，伍凯等[15]对441 例接受手术治疗的髋周骨折患者进行行Logistic 回归分析发现， 输血、 手术时间、全麻等也是DVT 形成的危险因素。 正是因为髋周骨折DVT 危险因素多、发病率高，围术期抗凝剂的合理选择显得极为重要。

目前临床上常用的传统抗凝剂包括LMHW（如低分子量肝素钙）、华法林等。低分子量肝素钙因价格低廉、疗效显著等优势，在各级医疗机构中广泛使用，是抗凝治疗的首选用药。但低分子量肝素钙需皮下注射，要专业护士操作，不便院外给药，注射时产生的疼痛也造成患者拒用率高、依从性差。还有资料[16]显示，即使患者完成整个低分子量肝素的抗凝过程， 仍有10%的风险发生DVT。新型抗凝药阿哌沙班于2011年5 月在欧盟获批上市， 较传统抗凝剂具有以下优势[17～19]：（1）是一种特异性强的直接Xa 因子抑制剂抗凝药，能阻断内、外源性凝血途径；（2）口服给药，无注射痛苦，患者依从性高；（3）主要通过CYP3A4代谢，大部分经粪便排泄，轻、中度肝肾功能不全者可以使用；（4）药效受食物、药物影响小，可恒定剂量给药，无须长期监测凝血指标；（5）对血小板的功能无明显影响， 出血风险较小。 此外， 阿哌沙班与LMHW 相比，每治疗1 000 例患者，可减少7 例症状性DVT 的发生，且不增加大出血事件[20]。 本研究中，DVT 发生率B 组（5.7%）较A 组低（25.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组出血事件发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 这表明阿哌沙班较低分子量肝素钙疗效更佳，出血风险相当，这与刘从威等[21]报道结果一致。 Lassen 等[22]在全球多中心、大型随机对照的ADVANCE-2 与ADVANCE-3 研究中，共纳入8 464 例患者，随机分配至低分子量肝素组和阿哌沙班组，结果显示，阿哌沙班预防VTE的效果比低分子量肝素更优，出血事件相似。 刘宝等[23]对骨科大手术后预防DVT 的成本-效益进行分析，结果表明，在中国目前的经济学评价模型下，对TKA 和THR 患者而言，阿哌沙班具有长期应用的经济学优势。

综上所述，阿哌沙班对老年髋部周围骨折患者围手术期DVT 的预防效果较低分子量肝素钙更佳，且不会增加出血风险。