四君子汤类方治疗消化性溃疡有效性Meta 分析*

张平 项凤梅 胡子毅# 李人亮

（1 江西中医药大学2018 级硕士研究生 南昌330004；2 江西中医药大学附属医院 南昌330006；3 江西中医药大学2019 级硕士研究生 南昌330004）

消化性溃疡（Peptic Ulcer, PU）是消化系统的常见多发病，通常是指胃肠道黏膜被胃酸和胃蛋白酶消化而发生的溃疡，好发于胃和十二指肠，也可发生在食管下段、小肠、胃肠吻合术后吻合口，以及含有异位的胃黏膜部位， 如位于肠道的Meckel 憩室[1]。消化性溃疡是全球的常见多发疾病，一般认为人群中约有10%在其一生中患过此病[2]。 本病的临床特征为慢性病程、周期性发作和节律性中上腹痛等，可伴反酸、嗳气、神经官能症。 病史特点是诊断消化性溃疡的初步依据，内镜检查是确诊手段。本病若不及时治疗，可能发生严重并发症，如上消化道出血、穿孔、输出道梗阻、癌变。

消化性溃疡的治疗目的在于缓解临床症状，促进溃疡愈合，防止溃疡复发，减少并发症。 西医治疗方法包括消除病因、降低胃酸、保护胃黏膜、根除幽门螺杆菌（Hp）等。 虽然西医治疗本病效果颇佳，但在根除Hp 时， 有部分患者容易产生耐药或对抗生素有较大的不良反应，因此临床上常结合中药治疗。许多研究报道，中西医结合治疗消化性溃疡，在溃疡面愈合、Hp 根除和减少复发率方面效果显著。

四君子汤首载于宋代《太平惠民和剂局方》，由人参（党参）、炙甘草、茯苓、白术组成。 本方四味药物皆为平和之品，不热不燥，平补不峻，具有益气健脾养胃之功。 后世许多补气健脾类方剂均与本方有密切关系。 本研究将由四君子汤衍化而来的方剂，归属于四君子汤类方，如异功散、七味白术散、参苓白术散、六君子汤、资生丸、香砂六君子汤、归芍六君子丸。 消化性溃疡病归属于中医学“胃脘痛”范畴，虽然有寒凝中焦、肝郁气滞等病机不同，究其根本病机在于脾胃气机失常，故常合用四君子汤助之以通。本研究系统评价四君子汤类方治疗消化性溃疡的临床疗效及安全性，旨在为中医药治疗消化性溃疡提供证据支持。 现报道如下：

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机，对中国生物医学文献数据库（CBM）、 中国知网（CNKI）、 万方数据库（WANFANG）、维普数据库（VIP）四大中文数据库进行检索，收集关于四君子汤类方治疗消化性溃疡的随机对照试验（RCTs）。各数据库的检索时间均从建库起至2020 年3 月。 数据库主要检索词如下：“消化性溃疡”“胃溃疡”“十二指肠溃疡”“四君子汤”“六君子汤”“香砂六君子”“参苓白术散”“异功散”等。以知网为例：SU=（“消化性溃疡”+“胃溃疡”+“十二指肠溃疡”）*（“四君子汤”+“六君子汤”+“异功散”+“七味白术散”+“参苓白术散”+“资生丸”+“香砂六君子”+“归芍六君丸”）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验，语种限为中文。

1.2.2 研究对象 消化性溃疡患者， 年龄大于18岁。 纳入的患者均经胃镜检查及病理学活检确诊为消化性溃疡活动期。

1.2.3 干预措施 治疗组：四君子汤类方单用或联合西药治疗；对照组：单纯西药治疗。

1.2.4 结局指标 主要结局指标：临床疗效（治愈率、总有效率）；次要结局指标：Hp 根除率、复发率（治疗后6 个月、1 年复发率）、不良反应发生率。

1.3 排除标准 （1）未说明经胃镜检查及病理检查确诊的研究；（2）重复发表或研究数据重复的研究；（3）经验总结、理论阐述等综述类文献；（4）药理学、药代动力学、动物实验及毒理学实验等非临床试验研究；（5）样本量低于30 例的临床研究。

1.4 资料提取 由2 名经过培训的评价员独立进行，若有分歧可相互讨论解决，必要时需要第三名评价员。 根据预先制定的检索策略对各大数据库进行相关文献检索， 导出检索到的文献题录， 通过NoteExpress 软件管理检索结果，建立数据库，去除重复研究。 再通过文献管理软件阅读题目和摘要对文献进行初筛。初筛选出的文献进一步下载全文，根据文献中的方法学部分等相关信息， 确定文献是否符合纳入标准，并决定是否纳入。 资料提取的内容：（1）纳入研究的基本信息，第一作者姓名、发表年份、题目等；（2）研究对象的基本特征，样本量、男女比例、年龄、基线水平等；（3）对照组和治疗组的具体干预措施；（4）结局指标，临床疗效、Hp 根除率、复发率、不良反应情况。

1.5 文献质量评价 通过偏倚风险评估工具（Cochrane 系统评价手册5.1 版）对RCTs 进行评估，包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。 由2 名研究员对纳入研究进行背对背评价，做出风险低、高、不确定的判断。

1.6 统计分析 本研究通过Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 软件进行数据分析，针对分类资料采用比值比（OR）为效应指标进行统计分析，并提供相应的95%置信区间（CI）。首先采用Q检验和I2检验各研究数据间的异质性，检验水准为琢=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小。 当P＞0.10，I2≤50%，提示各研究结果间具有同质性， 予以采用固定效应模型（Fixed Effect Model）进行Meta 分析，反之则采用随机效应模型（Random Effect Model）进行分析。Meta 分析的结果采用森林图表示，文献发表偏倚分析用漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出821 篇文献， 经逐一筛选最终纳入22 篇文献。 文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入22 项研究， 包括治疗组1 368 例和对照组1 320 例。 治疗组涉及方剂包括四君子汤、香砂六君子汤、六君金铃四逆散参苓白术散。 见表1。

表1 纳入研究基本特征（ ±s）

表1 纳入研究基本特征（ ±s）

作者及发表年份样本量（例）治疗组 对照组平均年龄（岁）治疗组 对照组 基线吕亚丽2019[3]王媛2018[4]王晓东2017[5]魏建华2016[6]石爱伟2010[7]郭晓星2018[8]沈诤2018[9]周昕瞳2018[10]潘娜2017[11]李淑红2016[12]邢瑞斌2016[13]金姣君2015[14]田晓娜2015[15]袁月平2015[16]陈君千2014[17]王纪岗2014[18]李燕2013[19]彭飞2012[20]钟炳武2010[21]余旭超2017[22]李栩瑾2017[23]张会林2015[24]52（34/18）50 53 50（27/23）85（44/41）45（22/23）56（34/22）56（34/22）58（30/28）48（33/15）236（152/84）45（26/19）43（28/15）60（38/22）79（49/30）60（37/23）58（30/28）30（15/15）64（52/12）32（13/19）30（22/8）78（51/27）52（31/21）50 53 50（26/24）82（38/44）45（23/22）56（32/24）56（35/21）58（28/30）48（29/19）230（148/82）45（27/18）43（30/13）60（37/23）79（48/31）60（34/26）51（26/25）30（16/14）32（26/6）32（15/17）30（17/13）78（46/32）43.62±10.29 46.4±3.2 47.5±1.8 36.0±2.5 42 48.21±4.32 69.45±4.81 46.39±1.57 46.77±4.78 35.5±3.2 47.09±12.89 39.9±21.5 34.91±6.23 43.5±6.4 38.9±22.1 43.5±7.10 37.3 67.13±6.05 34±5.5 47.56±12.12 42.00±12.54 69.1±5.6 43.58±10.36 46.4±3.2 45.4±2.0 34.0±3.0 41 48.24±4.26 69.32±4.75 47.15±1.61 46.56±3.98 36.1±3.0 46.42±12.61 41.2±20.5 35.04±6.31 43.4±6.7 39.3±21.5 42.80±6.70 35.6 70.37±6.91 34±6.5 48.50±11.83 37.52±12.67 68.3±5.4可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比可比

2.3 纳入研究质量评价 在纳入的22 项研究中，19 项研究采用随机数字表法，1 项研究采用抛硬币法，1 项研究采用随机双色球法，1 项研究采用SPSS软件17.0 版本随机分组程序生成随机数字。 1 项研究进行了分配隐藏， 其余研究均未提及是否实施分配隐藏方案。所有RCTs 未提及是否实施盲法。2 个RCTs 存在退出失访，并作了详细描述，其中1 项进行了意向性分析（ITT）。 所有研究报道了基线水平并有数据支撑。 见图2。

图2 纳入研究质量评价

表1 纳入研究基本特征（续）

2.4 总有效率情况 根据治疗组的主要干预措施不同，分为中药组和中西医结合组。 中药组：单纯中药汤剂对比西药治疗； 中西医结合组： 中药汤剂+西药治疗对比西药治疗。

2.4.1 单用中药治疗组临床总有效率 纳入7 个研究，包括治疗组350 例和对照组318 例。 异质性检验（χ2=3.04，I2=0%，P=0.80）说明各项研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示，单纯中药汤剂治疗消化性溃疡的临床总有效率可以提高3.04 倍（OR=3.04，95%CI 2.16～4.29，P＜0.000 01）， 说明结果具有统计学意义。 见图3。

图3 中药组临床总有效率森林图

2.4.2 中西医结合治疗组临床总有效率 纳入15个研究，包括治疗组1 018 例和对照组1 002 例。 其中四君子汤组（亚组1）4 个研究，香砂六君子汤组（亚组2）9 个研究，参苓白术散组（亚组3）2 个研究。异质性检验结果：汇总结果χ2=7.90，I2=0%，P= 0.89；亚 组1 χ2=1.38，I2=0%，P=0.71； 亚 组2 χ2=4.75，I2=0%，P=0.78；亚组3 χ2=0.05，I2=0%，P=0.83。 上述异质性检验结果提示各亚组及各研究间具有同质性，因此采用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果：汇总结果显示四君子汤类方联合西药治疗消化性溃疡的临床总有效率可以提高3.68 倍（OR=3.68，95%CI 2.73～4.96，P＜0.000 01）。其中四君子汤联合西药治疗消化性溃疡的临床治愈率可以提高3.63 倍（OR=3.63，95%CI 2.02～6.54，P＜0.000 1）；香砂六君子汤联合西药治疗消化性溃疡的临床治愈效率可以提高4.01 倍（OR=4.01，95%CI 2.77～5.79，P＜0.000 01）； 参苓白术散联合西药治疗消化性溃疡对比单纯西药治疗无显著优势（OR=1.78，95%CI 0.61～5.19，P= 0.29）。 见图4。

图4 中西医结合组临床总有效率森林图

2.5 Hp 清除率 纳入3 个研究， 包括治疗组136例和对照组136 例。 异质性检验（χ2=0.47，I2=0%，P=0.79）说明各研究间具有同质性，因此采用固定效应模型进行Meta 分析。 Meta 分析结果显示OR=4.59，95%CI 2.39～8.79，P＜0.000 01， 说明香砂六君子汤联合西药治疗在根除Hp 方面优于单纯西药治疗。 见图5。

2.6 复发率 5 个研究报道了治疗后6 个月溃疡复发率情况，4 个研究报道了治疗后1 年溃疡复发率情况。总体异质性检验（χ2=2.28，I2=0%，P=0.97）说明各研究间具有同质性， 因此采用固定效应模型进行Meta 分析。 治疗后6 个月溃疡复发率Meta 分析结果显示治疗组溃疡复发率低于对照组，OR=0.24，95%CI 0.13～0.42，P＜0.000 01。 治疗后1 年溃疡复发率Meta 分析结果显示治疗组溃疡复发率低于对照组，OR=0.27，95%CI 0.16～0.45，P＜0.000 01。见图6。

图5 Hp 清除率森林图

图6 溃疡复发率情况森林图

2.7 不良反应发生率 9 个研究报道了不良反应发生情况。异质性检验（χ2=10.56，I2=24%，P=0.23）说明研究间具有同质性， 因此采用固定效应模型进行Meta 分析。 Meta 分析结果显示，治疗组的不良反应事件发生率低于对照组（OR=0.32，95% CI 0.21～0.50，P＜0.000 01）。 见图7。

图7 不良反应森林图

2.8 敏感性分析 对以上Meta 分析结果进行敏感性分析，逐一排除某项研究重新进行Meta 分析。结果显示， 与未排除前总有效率Meta 分析结果相比，排除后的Meta 分析结果无明显改变，说明上述Meta 分析结果较稳健。

2.9 发表偏倚分析 将纳入的RCTs 进行倒漏斗图分析，结果表明纳入的研究呈倒漏斗状分布，且左右对称，说明本Meta 分析纳入的文献发表偏倚低，结果较可靠。 见图8。

图8 临床总有效率发表偏倚图

3 讨论

随着H2受体拮抗剂、 质子泵抑制剂以及抗Hp药的应用，消化性溃疡能够迅速愈合，但是高复发率以及西药的副作用又时刻困扰着我们[25]。 运用中药配合西药治疗，可促进溃疡急性期的愈合，提高溃疡的愈合率，提高Hp 的根除率，减少Hp 的球形变及提高溃疡的愈合治疗，减低对西药的耐药性及药物的不良反应，增加患者对西药治疗的依从性[26]。

杜鹃等[27]发现加味四君子汤可能通过影响分裂原激活的蛋白激酶信号传递途径而发挥治疗作用。王长宏等[28]研究发现六君子汤可激发体内合成和释放内源性表皮生长因子（EGF）、 转化生长因子（TGF-琢），促进胃黏膜的修复与重建，保持胃黏膜的完整性。毕珺辉等[29]通过对香砂六君子汤及其拆方对脾虚胃溃疡模型大鼠的作用机制进行探讨， 实验结果显示该方可通过抑制体内脂质过氧化和减少氧自由基对胃黏膜的损伤发挥抗溃疡作用。陈宇宁等[30]通过对参苓白术散对乙酸诱导大鼠胃溃疡的机制进行研究，结果显示参苓白术散能改善乙酸诱导的大鼠胃溃疡病理修复，减少溃疡面积，增加动物的饮食，增强动物的活动度，减少肿瘤坏死因子（TNF-琢）表达，减少胃载膜损伤的“攻击因子”，保护胃载膜损伤。

本研究通过对四君子汤类方治疗消化性溃疡的相关文献进行检索，初步检索出了821 篇文献，经过仔细筛查，最终纳入了22 项RCTs。纳入的RCTs 均采用了正确的随机化方法。 本Meta 分析结果显示：在临床总有效率方面， 单用中药组治疗消化性溃疡的疗效是对照组的3.04 倍，中西医结合治疗消化性溃疡的疗效是对照组3.68 倍。在Hp 根除率方面，香砂六君子汤联合西药治疗消化性溃疡的疗效是对照组4.59 倍。 在复发率方面，随访6 个月后的溃疡复发率低于对照组（OR=0.24，95%CI 0.13～0.42，P＜0.000 01）， 随访1 年后的溃疡复发率低于对照组（OR= 0.27，95%CI 0.16～0.45，P＜0.000 01）。 在不良反应发生率方面， 治疗组的不良反应事件发生率低于对照组（OR=0.32，95%CI 0.21～0.50，P＜0.000 01）。同时对纳入的文献进行敏感性分析和发表偏倚分析， 结果显示上述Meta 分析结果较稳健且较为可靠。

根据以上Meta 分析结果，本研究可以发现：在临床疗效方面， 单用四君子汤类方治疗消化性溃疡较西药治疗可能更具优势；与单纯西药治疗相比，四君子汤或香砂六君子汤联合西药治疗消化性溃疡可能更具优势， 参苓白术散联合西药治疗消化性溃疡的优势不显著。在根除Hp 方面，香砂六君汤联合西药治疗对比单纯西药治疗更具优势。 通过对治疗后6 个月、1 年进行随访的研究进行Meta 分析发现，中药治疗组更能减少溃疡复发率。在不良反应方面，两组均未见严重不良事件发生， 但就总体不良事件发生率来说， 四君子类方或可降低西药不良反应事件发生的风险。

本Meta 分析存在以下局限性：（1）所有文献为中文文献，未对灰色文献进行检索，因此本研究存在发表偏倚的可能性；（2）多数研究未说明分配隐藏情况， 所有研究未提及盲法， 可能出现选择性偏倚可能；（3）本研究的中药治疗组涉及四君子汤、香砂六君子汤、 参苓白术散， 加减的药物种类和剂量不相同， 对照组所使用常规西药治疗药物亦存在差别；（4） 四君子汤及参苓白术散的RCTs 数量较少；（5）消化性溃疡的发病主要与Hp 感染相关，针对Hp 根除的研究过少；（6） 各研究的临床疗效标准不尽相同。总体而言，中医药治疗消化性溃疡临床试验的方法学质量有待进一步提高， 评价中医药治疗消化性溃疡的疗效尚需要严格设计的、 大样本的双盲随机安慰剂对照试验。