晚期早产与早期足月双胎儿围生期情况差异的临床研究

张懿敏 邵树铭 张晓蕊 刘捷 曾超美

（北京大学人民医院儿科，北京 100044）

近年来随着二胎政策开放及辅助生殖技术的发展，我国双胎妊娠发生率由2002年的0.67%～1.59%上升至2019年的3.69%[1-2]。双胎妊娠属于高危妊娠，其新生儿早产率、病死率、新生儿窒息发生率等均高于单胎妊娠，同时脑性瘫痪、神经发育异常等远期并发症也明显升高[3]，近年来双胎妊娠已成为产科和儿科医生关注的热点问题。

2005年，根据儿童健康与人类发展研讨会的建议[4]，出生胎龄在34～36+6周的早产儿被定义为晚期早产儿，与足月儿相比，晚期早产儿在生理和代谢上都不成熟，围生期病死率和近远期合并症发生率均较高[5-6]。同时，2013年美国妇产科医师协会将胎龄37～38+6周的足月儿定义为早期足月儿[7]。研究显示，早期足月儿各器官系统发育亦相对不成熟，较胎龄39周后出生的晚期足月儿易发生各种新生儿合并症[8]。目前针对晚期早产儿及早期足月儿的研究多仅限于单胎儿[9-11]，仅有少量针对晚期早产双胎儿（late preterm twins, LPT）及早期足月双胎儿（early term twins, ETT）的研究提示，LPT多数围生期合并症及远期不良神经发育发生率可能高于ETT[12-13]，而对于34～38+6周不同胎龄双胎新生儿合并症特点尚缺乏系统研究。因此本研究拟通过对我院近6年的LPT与ETT围生期情况进行系统的回顾分析，旨在为临床上针对此类患儿进行合理的早期干预，改善围生期结局提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2013年7月至2019年6月于我院出生的双胎新生儿共424对（848例），其中34～38+6周的双胎儿共377对（754例），排除放弃住院治疗者2对（0.5%），失访者4对（1.0%），共371对（742例）新生儿纳入研究，其中LPT 组123对（246例），ETT 组248对（496例）。进一步根据胎龄，将双胎新生儿分为5个组：34～34+6周组22对（44例），35～35+6周组35对（70例），36～36+6周组66对（132例），37～37+6周组195对（390例），38～38+6周组53对（106例）。

本研究已通过我院医学伦理委员会伦理审查（批准号：2019PHB065-01）。

1.2 资料采集

对病例资料进行回顾性收集，收集母亲孕期一般情况、主要合并症；新生儿一般情况 (包括性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、新生儿窒息）及新生儿期主要合并症。

1.3 诊断标准

母孕期相关合并症诊断以出院诊断为准。新生儿期合并症诊断标准均参考第4版《实用新生儿学》[14]。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 26.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本t检验；计数资料用例数和百分率（%）表示，率比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，组间两两比较采用χ2分割法。采用多因素logistic回归分析发生LPT的独立危险因素。χ2分割法以P＜0.0045为差异有统计学意义，余P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围生期情况

LPT组单绒毛膜双羊膜囊（简称单绒双羊）发生率高于ETT组，孕母妊娠高血压、妊娠糖尿病、血小板减少、结缔组织病发生率及前置胎盘、胎膜早破发生率均高于ETT组（P＜0.05）。LPT组新生儿出生体重低于ETT组（P＜0.05），低出生体重儿发生率高于ETT组（P＜0.05）。见表1。

2.2 LPT发生的独立危险因素

将两组间单因素分析差异有统计学意义的因素，包括单绒双羊、妊娠高血压、妊娠糖尿病、血小板减少、结缔组织病、前置胎盘及胎膜早破作为自变量，以LPT作为因变量，进行多因素logistic回归分析发现，妊娠高血压、孕母血小板减少、前置胎盘及胎膜早破是LPT的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

2.3 新生儿围生期合并症情况

LPT组双胎发育不一致、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸暂停、新生儿肺炎、新生儿湿肺、喂养不耐受、新生儿低血糖症、新生儿颅内出血、新生儿贫血发生率高于ETT组（P＜0.05），见表3。

表1 LPT组与ETT组围生期情况比较

表2 LPT危险因素的多因素分析

表3 LPT组及ETT组新生儿合并症比较 [例（%）]

2.4 不同胎龄新生儿围生期合并症情况

34～34+6周组新生儿窒息发生率高于37～37+6周组、38～38+6周组（P＜0.0045），新生儿低血糖症、新生儿败血症发生率高于36～36+6周组（P＜0.0045）；35～35+6周组喂养不耐受发生率高于36～36+6周组（P＜0.0045）；36～36+6周组新生儿低血糖症发生率高于37～37+6周组（P＜0.0045）。34～34+6周组、35～35+6周组新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸暂停、新生儿贫血发生率均高于其他3组（P＜0.0045），新生儿肺炎、喂养不耐受、新生儿低血糖症、新生儿败血症发生率高于37～37+6周组、38～38+6周组（P＜0.0045）。小于胎龄儿、双胎发育不一致、新生儿湿肺各组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），但组间两两比较差异均无统计学意义（P＞0.0045）。见表4。

表4 不同胎龄新生儿合并症比较 [例（%）]

3 讨论

据世界卫生组织最新报告，近年来，晚期早产儿与早期足月儿发生率不断增加[15]。本研究中，双胎妊娠LPT的发生率为29.0%（246/848），ETT的发生率为58.5%（496/848），与Santana等[16]进行的一项多中心研究结果相近（LPT和ETT的发生率分别为24.1%和62.9%），共占双胎妊娠近90%，因此了解LPT及ETT围生期特点对减少新生儿合并症意义重大。

本研究中，相比于ETT，妊娠高血压、孕母血小板减少、前置胎盘及胎膜早破是LPT发生的独立危险因素。目前有研究提示，血压控制良好与血压正常孕母所分娩的新生儿并发症发生率相差不大，同时随孕母血小板减少程度加重，早产发生率有增加趋势[17-18]，因此对妊娠高血压及血小板减少的双胎妊娠孕母应积极控制血压及控制血小板减少程度，密切监护双胎儿宫内生长发育。另外，前置胎盘是公认的早产相关危险因素，有系统综述提示与无前置胎盘相比，存在前置胎盘的产妇早产风险可增至3～5倍[19]。故对存在前置胎盘的孕母，需注意监测胎盘位置、母体及胎儿情况。胎膜早破与新生儿宫内感染密切相关，目前针对单胎妊娠，美国妇产科医师协会建议对有胎膜早破的产妇，妊娠≥37周可即刻分娩，而妊娠在34～36+6周之间可进行预期管理[20]，但对双胎妊娠存在胎膜早破的最佳干预时间尚无定论，故需注意平衡早产与继发感染相关风险，个体化寻找终止妊娠的最佳时间。

本研究人群中无单绒单羊双胎，并且单绒双羊双胎均未合并双胎输血综合征、双胎动脉反向灌注序列征。多因素logistic回归分析结果显示，单绒双羊不是LPT发生的独立危险因素，考虑原因可能与本研究人群单绒双羊双胎大多为非复杂性双胎，围生期合并症发生率相对较低有关。因此对单绒双羊双胎，注意加强孕期监护，综合分析胎儿体重、孕周、合并症等因素，选择适宜的分娩时机。

本研究中，LPT较ETT新生儿期更容易出现呼吸系统合并症，与一项针对LPT多中心研究结果一致，该研究发现34～34+6周组及35～35+6周组呼吸系统合并症发生率为36～36+6周组的4倍及近3倍[21]。本研究中34～34+6周组、35～35+6周组新生儿的新生儿呼吸窘迫综合征发生率分别为11.4%、5.7%，明显高于36～36+6周组发生率（0.8%），同时这两组新生儿呼吸暂停发生率明显高于其他3组，新生儿肺炎发生率明显高于37～37+6周组、38～38+6周组，考虑与LPT尤其是胎龄34～35+6周新生儿肺部发育及功能仍不成熟有关，包括肺液清除不足、表面活性物质分泌不足、气体交换效率低下等。同时本研究中LPT新生儿窒息发生率明显高于ETT，且在细分胎龄后发现34～34+6周组明显高于37～37+6周组、38～38+6周组。因此对＜36周双胎妊娠行计划分娩时，需合理延长孕周，尽量延长至36周甚至37周后，并可考虑产前酌情应用皮质类固醇激素，分娩时做好复苏团队、环境及物品的准备，产后密切监测，减少呼吸系统合并症发生，改善预后。

本研究发现，虽LPT组与ETT组新生儿败血症发生率无明显差别，但LPT组新生儿败血症的发生率为ETT组的4倍，与波兰相关研究结果相一致[22]。另外，在细分胎龄后发现，34～34+6周组、35～35+6周组新生儿败血症的发生率明显高于37～37+6周组、38～38+6周组，而34～34+6周组明显高于36～36+6周组。新生儿败血症可引起严重的脓毒性休克及多器官功能障碍，因此，临床上对＜36周双胎儿住院期间应严密监测体温及感染相关表现，而对ETT则应严格掌握治疗适应证，合理应用抗生素。

目前尚无针对LPT及ETT喂养不耐受发生率的研究。本研究结果显示，LPT组喂养不耐受发生率明显高于ETT组，其中35～35+6周组明显高于36～36+6周组、37～37+6周组、38～38+6周组，考虑与＜36周双胎儿吞咽、吸吮功能和食道、胃和肠道的括约肌张力发育相对不成熟有关[23]。因此对于＜36周尤其是35～35+6周双胎新生儿喂养启动后，临床需仔细观察及评估喂养情况，根据患儿情况逐渐加奶，避免喂养不耐受的发生。

另外，本研究发现，LPT组新生儿低血糖症、新生儿贫血发生率较高，这与既往针对单胎研究结果相似[24]，且在细分胎龄比较时发现，＜36周双胎低血糖症、贫血发生率均明显高于≥37周双胎儿，考虑胎龄越小，糖原储备越少且肠内摄入量受限，红细胞寿命短、失血量多，导致低血糖及贫血的发生率越高，而38～38+6周组与37～37+6周组发生率虽差异无统计学意义，但38～38+6周组发生率略高，考虑可能与本研究中38～38+6周组小于胎龄儿发生率较高有关。同时本研究35～35+6周组双胎儿贫血发生率与34～34+6周组差异无统计学意义，考虑与对胎龄较小的新生儿实验室检查相对谨慎导致医源性失血相对较少，且生后营养补充相对积极有关。由于低血糖和脑损伤存在一定相关性，可能影响神经系统发育[25]，而贫血可引发体重增长缓慢、呼吸暂停等并发症[26]，故对LPT及ETT均应密切监测血糖、血红蛋白情况，注意合理选择检查项目，制订有效的围生期应对策略。

与既往研究认为新生儿高胆红素血症在LPT中发生率明显高于ETT不同[27]，本研究发现其发生率在ETT和LPT中相似，并且38～38+6周组小于胎龄儿和新生儿高胆红素血症的发生率略高于其他组。由于小于胎龄儿的围生期发病率及病死率较适于胎龄儿高，住院费用也较高，并且远期生长发育及神经发育异常的风险增加，而新生儿高胆红素血症是住院时间延长及再入院发生的影响因素[28-29]，因此，临床上对于ETT尤其是38～38+6周双胎儿也应引起重视，对小于胎龄儿患儿血红蛋白、血糖水平及远期生长智能发育等进行严密监测和必要的干预。

综上所述，相比于ETT，LPT围生期合并症发生率较高，不同胎龄双胎儿各有其特点，34～35+6周双胎儿生后易发生呼吸、消化等系统合并症，故在临床工作中应重视对不同胎龄LPT及ETT进行个体化监测，合理治疗，以改善新生儿结局，提高患儿生存质量。