多发性骨髓瘤合并贫血患者的临床特征及危险因素分析*

蔡雨希，易呈风，罗礼容，赵 月，邱韵洁，彭志元，吴柳松，冯永怀

(遵义医科大学附属医院血液内科，贵州遵义 563000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种以骨髓中浆细胞异常增生为特征的B细胞恶性肿瘤，好发于中老年人，多为男性[1]。MM主要累及造血系统、骨骼系统、肾脏及全身各组织器官[2]。由于MM患者骨髓内恶性浆细胞的不断增殖，大量单克隆免疫球蛋白或轻链不断分泌并在体内不同部位沉积，从而引起贫血、溶骨性病变、肾损害、高钙血症等临床表现[3]。研究显示，贫血是MM最为常见的临床症状之一，约60%以上的患者可能发生贫血[4]，且症状可随病情进展而加重，严重影响患者的生活质量；尽早干预和控制贫血，可能有助于控制或减少MM其他并发症的发生[5]，明显改善MM的预后。然而，贫血同时也是其他血液系统疾病最重要的临床症状之一，因此，以贫血为首发症状的MM鉴别诊断对于MM的诊断和治疗具有重要意义。本研究收集了148例MM患者临床资料，对其临床特征及相关危险因素进行回顾性分析,以提高临床医师对该病的认识，为MM的临床诊治提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2020年1月血液内科住院治疗的148例初诊MM患者为研究对象。所有患者诊断均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》的诊断标准[6]。148例患者中男81例，女67例，中位年龄61(24，84)岁。Durie-Salmon(DS)分期：Ⅰ、Ⅱ期36例，Ⅲ期112例；国际分期体系(ISS)分期：Ⅰ、Ⅱ期73例，Ⅲ期75例。按多发性骨髓瘤M蛋白分型：IgG型65例，IgA型41例，IgD型4例，轻链型38例。所有患者按是否贫血分为贫血组和无贫血组，贫血的诊断参照国际及国内骨髓瘤工作组对MM合并贫血的定义[6]，以血红蛋白低于正常值下限20 g/L或绝对值小于100 g/L认定为贫血。贫血组104例，其中男50例，女54例；无贫血组44例，其中男31例，女13例。

1.2 方法

采用回顾性分析，收集并比较两组一般资料及实验室指标。一般资料包括性别、年龄、DS、ISS分期和骨髓瘤分型。实验室指标包括白细胞、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、平均红细胞体积、血小板、校正血清钙、血磷、尿本周蛋白、球蛋白、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、幼稚浆细胞比例、β2-微球蛋白、M蛋白绝对值和血肌酐。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄、DS、ISS分期比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组实验室指标比较

两组血小板、校正血清钙、球蛋白、β2微球蛋白、M蛋白绝对值、血肌酐比较，差异有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3 MM合并贫血的多因素logistic回归分析

将上述单因素分析有统计学意义的结果纳入多元logistic回归分析。结果显示性别、M蛋白绝对值、血肌酐是MM贫血相关的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 MM合并贫血的多因素logistic回归分析

2.4 各影响因素对MM发生贫血的预测价值

M蛋白绝对值、血肌酐对MM发生贫血的风险均具有预测价值。M蛋白最佳截取值为23.65%，灵敏度为79.8%，特异度为88.6%，约登指数为0.684，ROC曲线下面积为0.869；血肌酐的最佳截取值为185.5 μmol/L，灵敏度为73.1%，特异度为97.7%，约登指数为0.708，ROC曲线下面积为0.882，见图1。

图1 各影响因素对MM发生贫血的预测价值

3 讨 论

MM是一种恶性浆细胞肿瘤，是成人第二大常见的血液系统恶性肿瘤性疾病[7]，其主要特征是骨髓中恶性转化的浆细胞克隆扩增并浸润髓外组织，恶性浆细胞分泌大量的单克隆免疫球蛋白，引起一系列病理性临床表现[8]。由于克隆浆细胞恶变增生程度和数量不一、脏器受累程度各异等，MM临床表现多样且无特异性症状，通常发病隐匿，早期诊断困难，极易造成误诊和漏诊，贻误最佳治疗时机。研究发现，60%以上的患者在就诊时常伴头昏、乏力等贫血相关症状。本研究结果显示，148例MM患者中有104例出现贫血症状，说明贫血是MM最主要的临床症状之一。然而，绝大部分血液系统疾病的起病均与贫血相关，这使得对MM的诊断缺乏较为准确的指向性。因此，本研究通过对以贫血为首发症状的MM患者的临床资料进行分析，提高对MM所致贫血的认识，以期做到对这部分患者早发现、早诊断、早治疗，能够更好改善患者生存与预后。

本研究发现，MM贫血组患者平均年龄[(62.82±10.01)岁]明显高于无贫血组[(58.34±12.46)岁，P=0.023]，即随着年龄增长，发生贫血的概率也逐渐增大，这与MM好发于中老年是一致的。此外，贫血组女性比例明显高于男性，无贫血组男性比例高于女性，考虑与女性青年时期生理期失血过多有关，但需要进一步研究。临床分期上，贫血组DS及ISS分期Ⅲ期比例高于无贫血组(P<0.001)，这提示Ⅲ期MM患者都有贫血症状，且随着分期及病情进展，贫血比例及贫血程度也相应增高，这说明贫血在MM的病情进展中发挥了重要作用。因此，对于MM患者，尽早诊断，及时纠正贫血和干预治疗可提高MM缓解率，改善患者生存及预后。

本研究结果还显示贫血组血小板低于无贫血组，而校正血清钙、球蛋白、β2微球蛋白、M蛋白绝对值、血肌酐高于无贫血组，差异有统计学差异(P<0.05)，证实了贫血在MM发病中的重要作用。logistic回归结果显示，性别、M蛋白绝对值、血肌酐是MM贫血发生的独立危险因素(P<0.05)。此外，本研究还经ROC曲线分析M蛋白绝对值、血肌酐对MM患者发生贫血风险的预测价值，结果显示M蛋白绝对值、血肌酐对MM患者发生贫血风险均具有预测价值。一般来说，MM好发于中老年男性，本研究则发现在贫血组中MM患者女性比例大于男性，是否与该年龄段女性贫血患者比例增高及本地区MM女性患者发病率较高有关，其具体原因尚需进一步深入研究。还有研究显示，肾功能损害是MM最常见和最严重的并发症之一[9]，《中国多发性骨髓瘤诊治指南》也指出，当血肌酐大于177 μmol/L时则伴有肾功能损害[6]，而由肾脏分泌的内源性促红细胞生成素(EPO)缺乏会使红细胞寿命缩短，影响骨髓生成和红细胞的发育。因此，血肌酐的持续升高是导致与MM贫血相关的重要独立危险因素[10-11]。此外，MM主要特征为骨髓内浆细胞恶性增生并浸润髓外软组织同时分泌大量M蛋白，引起相应病理性反应，抑制凝血酶活性,使血小板不能正常黏附，干扰纤维蛋白原聚合，导致患者出血风险增加，造成贫血，同时M蛋白引起患者血黏度增加，进而形成血栓，导致贫血[12-13]，因此，M蛋白绝对值的增高也与MM贫血相关。这提示临床在遇到以贫血为首发症状的可疑MM患者，应积极行肾功能及血清蛋白电泳检查。

临床上对于MM贫血的治疗常采用纠正贫血、改善肾功能或EPO治疗。改善肾功能一般采用保肾药物、透析治疗等，但往往效果不佳，肾功能常会进一步恶化，贫血加重，给患者生存质量及预后造成严重影响。输血治疗起效较快，能够迅速提高血红蛋白水平，改善患者症状；但输血可能导致感染、血栓、免疫抑制等[14]。随着EPO在MM贫血机制中的深入研究，其临床治疗效果也越发受到重视。有报道指出，EPO可快速提高MM贫血患者的血红蛋白水平，改善其生存质量，同时不影响患者的生存期[5]。美国癌症学会制订的2014版《癌症与化疗诱导的贫血治疗指南》及《中国多发性骨髓瘤诊治指南》均指出，针对MM贫血的治疗可使用EPO类药物[6，15]。然而，MM致病的根本原因是由于浆细胞的恶性克隆与增殖，因此，MM的治疗原则是及早治疗原发病。越来越多的研究发现，当采用多种化疗方案治疗原发病之后，MM患者的肾功能会较前有所好转[16-17]，M蛋白水平较前降低，血红蛋白水平较前则明显恢复，提示恶性浆细胞的增殖受到抑制后，MM患者的贫血及临床症状也明显改善。

综上所述，MM患者的贫血发生率较高，性别、M蛋白绝对值和血肌酐是MM患者贫血发生的独立危险因素。对MM合并贫血，且有M蛋白绝对值或血肌酐升高的患者，应及早纠正贫血治疗原发病，进而改善患者的生存质量及预后。