合成萘啶研究

王永辉

【摘要】含氮杂环化合物作为广泛存在于植物体内的化合物，其独特的生物活性让之成为科学研究的重点。吡啶作为重要的含氮杂环化合物，被广泛应用于农药领域、医疗领域等。作为吡啶稠杂环衍生物的萘啶，也属于含氮杂环化合物，其杂环结构的特殊，让其在医药领域和农药领域具备着极大的应用价值。本文对萘啶类杂环衍生物进行里简要概述，以期为科研工作做好基础工作。

【关键词】氮杂环化合物萘啶杂环衍生物

分类号：O626

一、萘啶类杂环衍生物简介

萘啶类化合物具有独特的共轭兀电子结构和共平面刚性结构，因此受到了学术界的广泛关注。目前啶类化合物主要有1，5-萘啶、l，6-萘啶、l，7-萘啶、l，8-萘啶、2，6-萘萘啶、2，7-萘啶，其中l，8-萘啶引起了最为广泛的研究关注，究其原因在于8-萘啶结构中的C、N原子都是以SP2杂化轨道成键，且每个原子都含有一个电子的P轨道，这一轨道没有杂化， P轨道侧面重叠形成闭合的大兀键。兀电子数目为10，符合4n+2规则，所有一定的芳香性，两个N原子的之间的距离为0.2307nm，每个N原子上有一个未参与成键的SP2杂化轨道，且含有一对孤对电子，这就使得萘啶具有一定的碱性，能够成为电子给予体。

二、萘啶类杂环衍生物的生物活性

根据生物电子等排体原理，萘啶环属于萘环的生物电子等排体之一。由于含N杂原子本身独特的性质，使其可以和氨基酸残基或水分子能构建出氢键，从而使得药物分子更加具备靶向性，提高了化合物的生物活性。如今已有多类萘啶衍生物，对激酶等生物靶标，如：速激肽NK-l受体、Aktl/2、胆碱酯酶、MAPK激酶、PI3K激酶、CK2激酶、蛋白激酶D、拓扑异构酶、HⅣ逆转录酶、Tpl2激酶、mToR等，表现出了很好的抑制活性。其中2，7-萘啶可用作Pdk-l激酶、二氧四氢蝶啶合成酶、PDE-5、TNFa和SYK等靶点的抑制剂。总的来看，目前对于萘啶类化合物生物活性的研究主要聚焦于l，8-萘啶类化合物，对于其他萘啶环系，如2，7-萘啶和1，6-萘啶等研究的并不多。这可能由于2，7-萘啶和1，6-萘啶衍生物的合成相对较为困难，取代基的结构多样性受到很大的限制。

三、萘啶类杂环的合成方法

1、单取代吡啶环成环反应

此法一般是采用单取代的氨基、氨甲基取代的吡啶环与相应的羰基化合物，如在酸性或其他条件下，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮等反应形成萘啶环化合物。比如以化合物1-15為起始原料，跟丙三醇在浓硫酸和硫酸亚铁的催化下，合成1，8-萘啶环。另外用（E）-3-（N，N-二甲基）-丙烯醛跟化合物1.15反应，也能得到l，8-萘啶环。还有一种合成方法，是以化合物1-15为起始原料，跟丙烯醛在路易斯酸的催化下合成目标产物，反应底物活性高，因此效率比较好，但是从经济角度看并不划算。这三条路都符合傅克烷基化反应机理和亲核加成消去机理，只是含羰基的底物不一样。

1，5-蔡啶类杂环衍生物的合成

该合成以化合物1-17为起始原料，与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在乙醇中回流4小合成到化合物1-18;化合物1.-8在联苯-联苯醚中高温环合得到化合物1-19。

2、双取代吡啶环成环反应

双取代吡啶环成环反应的成环运用范围比较广，根据在吡啶环上取代基种类不同、位置不同，基本能合成出所有类型的萘啶环。

l，8-萘啶类杂环衍生物的合成方法以化合物1-20为起始原料，与丙酮经氮-碳缩合、碳-碳缩合反应得到目标物1-21。

此方法是

1，7-萘啶类杂环衍生物的合成方法是以化合物l-22为起始原料，先与化合物l—23经heck偶联反应得到化合物l-24，再经缩合扣环得到目标化合物1-2。

还有以化合物l-26为起始原料，先与三甲基硅乙炔通过Sonogashim偶联反应、脱三甲基硅反应得到化合物1-27，然后再与NH3通过加成反应得到化合物l-28，最后再在碳酸钾的水溶液中缩合环合得到目标化合物l-29。

l，6-萘啶类杂环衍生物的合成以化合物l-30为起始原料，先与三甲基硅乙炔通过Sonogashim偶联反应、脱三甲基硅反应得到化合物l-31，然后再与NH3通过加成反应得到化合物l-32，最后再在碳酸钾的水溶液中缩合环合得到目标化合物l-33。

2，6-萘啶类杂环的合成，以化合物l-34为起始原料，先与三甲基硅乙炔通过Sonogashim偶联反应、脱三甲基硅反应得到化合物l-35，然后再与NH3通过加成反应得到化合物l-36，最后再在碳酸钾的水溶液中缩合环合得到目标化合物l-37。

1，5-萘啶类杂环衍生物的合成属于一种全新的尝试，此路线以化合物1-38为起始原料，以乙腈为溶剂，与化合物l-39经StilI偶联反应得到化合物，然后经氟化反应得到氟化衍生物l-4l;氟化衍生物l-4l，经DMF-DMA去除两个质子，得到一个双键结构的化合物1-42，先经Pd/C还原硝基得到化合物1-43，再经烯酸环合得到化合物1-44。

2，7-萘啶类杂环的合成，以化合物l-45为起始原料，首先经DMF-DMA缩合得到化合物1-46拍，再经过醋酸铵环合的目标物l-47。

结束语

对于恶性肿瘤靶向治疗非常有效的小分子激酶抑制剂成为最近今年的研究重点，针对特定的激酶靶标，开发新型小分子抑制剂将为医药业研究开发的方向。目前对萘啶类化合物的研究主要集中于l，8-萘啶类化合物上，萘啶环因其自身特殊的性质，使其药物分子的靶向性更强，在未来，要开展更为多样性的研究 ，以发现更多新结构的抑制剂。

参考文献

[1]王佩倍，庞俊霞，赖宜生.c-Kit激酶抑制剂的研究与开发[J].药学进展，2014，（7）.

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