疫苗研制 五大技术路线 知多少

灭活疫苗

■ 灭活疫苗是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。

■ 灭活疫苗的优点是制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，中国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

■ 但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应（ADE），使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

核酸疫苗

■ 核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因、mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗来说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳的mRNA新冠疫苗就属于核酸疫苗。

■ 核酸疫苗的优点是：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术，中国一些高校正开展这条路线的研究。

■ 缺点：这种疫苗的技术太新了，在新冠疫苗之前，全球范围内还没有一个疫苗成功运用这一路线获批上市，所以研发过程中，前方可能遇到哪些问题暂时还难以预料。产业并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。总结来说就是，无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。

腺病毒载体疫苗

■ 腺病毒载体疫苗是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假装自己很“凶”，让人体产生免疫记忆，是一种较为成熟的疫苗技术路线。

■ 腺病毒载体疫苗的优点是：安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗已有一些成功先例，如重组埃博拉病毒病疫苗。

■ 这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的重组新冠疫苗为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

重组蛋白疫苗

■ 重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。相当于不生产完整病毒，而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”，将其交给人体的免疫系统认识。中国已掌握了大规模生产高质量和高纯度疫苗蛋白的技术，这是一条可以大规模快速生产疫苗的技术路线。

■ 重组亚单位疫苗的优点是：安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

■ 重组亚单位疫苗的缺点是需要找到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。

减毒流感病毒载体疫苗

■ 减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。

■ 减毒流感病毒载体疫苗的优点是：一苗防两病，接种次数少，接种方式简单。病毒减毒活疫苗是非常重要的一類疫苗，我们平时常见的减毒活疫苗有：乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗等。

■ 减毒活疫苗的缺点是：研发过程漫长。需要注意的是，这条技术路线并不是直接将新冠病毒做减毒处理制成疫苗，因为那需要通过长时间的病毒培养传代减毒和筛选;而是把已经减毒的流感病毒疫苗作为载体，将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上，这样就可以节省大量的病毒培养传代减毒和筛选时间。