动物药中氨基酸药理活性及含量研究概况

王 亮，张林凡，何玉琼，陈万生，3，张小利，张 凤

(1.上海中医药大学 中药研究所，上海 201203；2.上海中医药大学 中药学院，上海 201203；3.第二军医大学长征医院 药材科，上海 200003；4.上海凯宝药业股份有限公司，上海 201401)

动物药是中药宝库的重要部分，应用历史悠久，使用范围广泛，具有活血化瘀、祛风止痒、通络止痛、以脏补脏、攻坚破积、壮阳益肾、消癥散结的功效[1]。在我国现存最早的中药学著作《神农本草经》中共记载了365味药材，其中有67味是动物药；明代李时珍编撰的《本草纲目》中共收载药材1 892种，其中动物药461种；《中国药典》(2015版)中共收载药材618种，其中动物药51种，含动物药的制剂达461种[2]。动物药的主要成分为蛋白质、多肽及氨基酸[3]，而水解产物主要为氨基酸，且发挥药效的物质基础也与氨基酸有关。目前尚未发现对动物药中氨基酸含量及药理作用进行归纳总结的文献，因此本文拟对该方面进行综述，为动物药中氨基酸成分的研究和临床应用提供参考。

1 动物全体入药

全体入药的动物药主要包括蛇、斑蝥、水蛭、蜈蚣、全蝎、蛤蚧、地龙、土鳖虫、海龙、海马等。

地龙具有溶栓、抗凝、降血压、平喘等作用，研究发现其含有蚓纤维蛋白溶解酶、蚓激酶和18～20种氨基酸等多种活性物质，近年来国内外学者主要对纤溶酶进行了研究[4]，酶具有难吸收、易水解、易变性失活的特点。何红等[5]研究证明地龙提取物中丰富的氨基酸具有抗凝血活性。其中，谷氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸可通过血脑屏障，具有促进神经细胞更新、调节神经递质代谢、维护神经功能及抗脑组织缺氧等作用。而含量较高的苯丙氨酸能预防高血压[6]和缺血再灌注损伤、降低心血管疾病的发生率、对抗自由基等；精氨酸(Arg)可通过L-Arg-NO途径抑制血小板聚集、防治心血管疾病[7]；赖氨酸则可预防血栓，并与蛋氨酸合用抑制重度高血压。刘继红[8]研究证明，地龙[9]、蜈蚣[9]、全蝎[10]中氨基酸的含量和分布规律对其药理活性有较大影响，具体表现为兴奋性氨基酸递质谷氨酸含量低，抑制性氨基酸递质甘氨酸含量高，可抑制中枢神经，从而起到镇惊、熄风、抗惊厥的作用。

水蛭作为一味传统的破血逐瘀通经药，具有抗凝血、抗血栓、降低血脂、保护脑神经、抗纤维化等的药理作用。新鲜水蛭唾液中的水蛭素是其最重要的活性成分，由65个氨基酸组成，并且有大量研究[11-12]证明水蛭提取物中的游离氨基酸是其抗凝血、抗血小板聚集主要有效成分。凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)是一种可以通过清除纤维蛋白上的赖氨酸残基来抑制纤维蛋白溶解的物质，而水蛭素则是通过抑制凝血酶的活性来间接抑制TAFI，达到抗凝血作用[13-14]。

2 动物体部分入药

2.1 脏器类

以动物某器官类入药的主要有蛤蟆油、鸡内金等。鸡内金是雉科动物家鸡的干燥沙囊内壁，具有健胃消食、涩精止遗的功效，富含胃激素、角蛋白及多种氨基酸[15]等化学成分。由于其氨基酸总量超过50%，因此许多学者将氨基酸含量作为鸡内金的质量评价指标，并以此来改进炮制工艺[16]。胃蛋白酶、淀粉酶是鸡内金消食化积的主要活性物质，而部分无机离子可通过与结合位点上的氨基酸残基结合，影响淀粉酶的活性[17]，因此，鸡内金在抗凝、改善血液流变学及改善肠道功能等方面的药效可能与其蛋白质和氨基酸成分有关[18]。

2.2 角类

以动物角入药的主要有鹿茸、鹿角、羚羊角、山羊角、水牛角等。羚羊角为牛科动物赛加羚羊的角，主要含有蛋白质(角蛋白)、氨基酸(16种[19])、磷脂类等成分，具有抗惊厥、解热镇痛的药理作用，而赛加羚羊是极危动物及国家I级重点保护野生动物。犀角主要为犀科动物印度犀、爪哇犀、苏门犀等的角[20]，主要成分为蛋白质(角蛋白)、肽类及游离氨基酸，具有强心、解热、抑菌的作用，但这三种犀牛均为极危动物。因此，现在多用山羊角[21]、水牛角[19]和牦牛角替代羚羊角和犀角[22]。

牛磺酸是一种重要的氨基酸，在心血管系统、神经系统、免疫系统等方面均有显著作用，是角类药材中重要的药理成分之一。其可以改善糖尿病引起的多种损伤[23]，通过与胰岛素受体结合，促进肌细胞利用氨基酸和葡萄糖，从而降低血糖水平；还可以保护细胞，抑制细胞凋亡，可能是通过抑制Apaf-1/caspase-9 apoptosome发挥抑制细胞凋亡的作用[24-25]。

鹿茸为鹿科动物马鹿或梅花鹿的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，鹿角为已骨化的角或锯茸后翌年春季脱落的角基，其含有氨基酸种类达20余种，但产地、品种、生长年限、采收时间、药用部位、饮片规格、加工过程的不同会导致氨基酸种类和含量的差异[26]。其中，赖氨酸作为人体第一限制性氨基酸，是大脑神经再生性细胞中核蛋白、血红蛋白等重要蛋白质合成时必需的氨基酸。鹿茸多肽是鹿茸的主要活性成分，由多种氨基酸残基组成，其药理作用为促进皮肤愈合、提高免疫功能、防止软骨退变、保护神经系统、改善学习记忆能力、抗辐射、抗溃疡、抗肿瘤、保护心肌细胞等[27-28]。

2.3 鳞甲类

以动物的鳞片、甲壳入药的主要有穿山甲、鳖甲、龟甲。穿山甲为鲮鲤科动物穿山甲的鳞甲，含16种游离氨基酸，可以抗凝血、降低血液黏度、镇痛抗炎、抗缺氧[29]，其镇痛作用可能与降低神经递质NA和前列腺素E2(PGE2)的含量有关，抗炎作用可能与升高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性以及降低丙二醛(MDA)、PGE2含量有关[30]。但穿山甲在医学应用中具有不可持续性[31]，数量较少，属于极危动物，罗宪堂等[32-33]研究证明了猪蹄甲的游离氨基酸与穿山甲中氨基酸种类相同、含量稍少，在替代使用时可能需要加大药量。

鳖甲含动物胶、角蛋白、16种氨基酸[34]、微量元素等药理成分，具有抗肝纤维化、抗肺纤维化、抗肿瘤、增强免疫、降低血脂、缓解疲劳和耐缺氧等作用[35]，其中抗肝纤维化作用与其氨基酸成分，尤其是水解氨基酸有关[36]，其作用机制可能是降低了肝纤维化过程中Col IV、Col III胶原含量[37]。龟甲富含胶原蛋白、多种氨基酸[38]和微量元素，氨基酸具有增强免疫，并通过诱导骨髓间充质干细胞(MSCs)增殖而促进发育的生物活性[39]。

2.4 贝壳类

以动物贝壳入药的主要有牡蛎、瓦楞子、蛤壳、石决明、海螵蛸。贝壳类动物药中的碳酸钙含量高达90%，与矿物药的主要区别是其还含有15～18种氨基酸、蛋白质及微量元素。

牡蛎水提物中的17种氨基酸[40-41]、牛磺酸等可以抗疲劳、保护肝脏、抑制癌细胞生长、抗氧化、保护心血管、扭转音源性癫痫症状、抗菌等，其中抗疲劳机制可能是牛磺酸通过提高支链氨基酸比例，减少大脑中的苯丙氨酸和酪氨酸含量，从而延缓疲劳时间。牡蛎中的牛磺酸与Mg结合形成螯合物，可促进对Mg的吸收，从而抑制缺Mg的音源性癫痫发作[42]。石决明提取物的降压、抗菌、抗氧化生物活性可能与其氨基酸成分有关[43]。海螵蛸的止血凝血、促进骨缺损修复作用可能与其所含氨基酸、蛋白质成分有关[44-45]。

3 动物的生理产物

以动物的生理产物入药的主要有蟾酥、蜂蜜、麝香、熊胆粉、蛇蜕、蝉蜕等。

熊胆粉的主要活性成分为胆汁酸、氨基酸、胆色素和无机元素，由于黑熊和棕熊是国家II级重点野生保护动物，所以其他动物的胆类中药便成为熊胆的首选替代品[46]。李炎桂等[47]通过比较10种动物胆的化学成分，发现熊胆与其他动物胆之间的差异很小，其氨基酸类成分多以结合形式存在[48]，主要为牛磺酸和甘氨酸，含量可能与结合型胆汁酸的含量有关。熊胆中的重要成分牛磺熊去氧胆酸可水解生成牛磺酸与熊去氧胆酸，可使胆汁酸成分保持亲水性/疏水性平衡[49]。

蜂蜜含有丰富的营养成分，其抗氧化[50]、促进生长发育的作用可能与氨基酸成分有关，其还可通过促进谷胱甘肽的分泌修复创伤组织[51]。麝香是一味名贵中药材，主要活性成分为麝香酮，但其抗炎、抗菌、抗溃疡的作用可能与麝香醇提取物中的精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸有关[52]。蝉蜕是昆虫黑蚱的幼虫羽化时脱落的皮壳，含有大量甲壳质、蛋白质、氨基酸等成分，其中有12种游离氨基酸和17种水解氨基酸[53]，而蝉蜕中氨基酸的抗惊厥、镇静止痛作用与钙和铝等微量元素有关[54]。

4 动物的病理产物

以动物的病理产物入药的主要有牛黄、珍珠、僵蚕等。

珍珠的主要成分为碳酸钙，不同药材基源所含氨基酸的种类、含量也不尽相同[55]。珍珠中的丝氨酸、半胱氨酸和缬氨酸可提高免疫力、延缓衰老，甘氨酸和甲硫氨酸可通过促进胶原蛋白再生而起到美容的作用[56]。天然牛黄中的氨基酸[57-58]多以蛋白质、多肽的结合形式存在，其中最重要的是牛磺酸和甘氨酸。牛黄的保肝利胆作用可能是由于肝脏中的牛磺酸与胆汁结合，形成的牛胆酸可以促进脂类吸收，增强脂质和胆固醇的溶解性，从而使胆汁量增加[21]。牛磺酸还可通过抑制中枢来增强催眠作用，通过延长惊厥的潜伏期来抑制惊厥反应，在下丘脑作为介质调节体温达到解热作用，其还具有镇痛、抗心律失常、降低血压等作用[59]。僵蚕是家蚕的幼虫感染或人工接种白僵菌而致死的干燥体，有文献报道[60]僵蚕的抗凝作用与其所含多肽、氨基酸、草酸铵有关，其主要有效成分白僵菌素是环状三羧酸肽，与其抗惊厥、抑菌活性有关，可延长惊厥潜伏期和死亡潜伏期[61]。僵蚕抗惊厥的药理活性也可能与谷氨酸含量较高有关[62]。

5 动物体部分加工制成品

作为加工制成品入药的主要有阿胶、鹿角胶、龟甲胶、血余炭等。驴皮、鹿角、龟甲加工制成的三种胶类中药均含有丰富的胶原蛋白和水解氨基酸[63]，但因其所含氨基酸的种类和含量不同，主要功效也会有所不同，如角胶可以温补肾阳，甲胶可以滋阴退热，皮胶可以补血止血。其含有的甘氨酸可通过调节血清中的铁离子水平促进血红蛋白合成；苏氨酸、组氨酸和赖氨酸具有生血活性，还有部分氨基酸可促进钙的吸收，发挥抗骨质疏松、促进骨折愈合的作用[64]。

6 讨论

我国动物药资源非常丰富，且疗效显著，临床应用广泛，因此近年来国内外学者对于动物药的研究也日益增多。但由于许多动物药来源于濒危动物，且市场上的伪劣、混淆品越来越多，因此研究其中发挥主要药理作用的活性物质更有助于寻找可替代的药物或合成新药。笔者通过查阅文献，总结并列举了24味动物药中多种水解氨基酸的含量及总氨基酸含量(见表1)。由表1可知，羚羊角、水牛角、山羊角、鹿茸、穿山甲、猪蹄甲、蝉蜕、僵蚕、阿胶、鹿角胶、龟甲胶的总氨基酸含量均超过50%，而牡蛎、海螵蛸、熊胆、珍珠的总氨基酸含量均低于5%，其中牡蛎的总氨基酸含量最少。

表1 部分动物药中水解氨基酸含量 (%)

7 结语

动物药中含有的氨基酸种类相似度较高，但含量有所差别，独特性不高，故笔者认为动物药中的特效物质可能不是氨基酸，而是其所含的多肽或蛋白质，如鹿茸多肽、白僵菌素等。然而，目前关于此类物质的研究较少，且相关药理机制研究较浅，大多是关于动物药水提液或醇提液的研究。因此，对动物药中多肽或蛋白质的深入研究可以成为今后的重点方向。本文对动物类代表药物的药理作用进行了综合分析，总结了近年来部分动物药中氨基酸成分可能的药理作用，以期为动物药的临床研究和综合利用提供参考。

续表1