中西医结合治疗围绝经期干眼疗效Meta分析

张明明，杨永升，亢泽峰，李书娇，袁慧艳，曹珂儿

干眼是常见的眼表疾病之一，临床具有干涩感、烧灼感、异物感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等症状。其发病机制包括泪膜不稳定、泪液高渗透压、眼表炎症与损伤和神经感觉异常[1]。本病全球发病率约为5.00%～34.00%[2]。

围绝经期女性由于卵巢功能减退、性激素水平下降导致泪液分泌功能出现障碍，泪膜结构和功能异常，以及心理因素的变化导致自主神经系统功能紊乱，容易出现精神神经症状[3]。因而，围绝经期女性容易出现干眼。围绝经期干眼患者不但表现为眼部干涩、烧灼感等不适的局部症状，还常伴有烦躁易怒、烘热汗出、心悸失眠或忧郁健忘等全身症状，严重影响患者的生活质量[4]。目前西医的主要治疗方法是泪液替代疗法，但是临床疗效不甚理想。中医学立足整体，四诊合参，辨证论治干眼，具有一定的优势[5-6]。近几年，中西医结合治疗本病取得了比较满意的疗效，能够明显提高有效率，降低复发率。但对其具体机制仍未进行深入探究，且尚缺乏多中心、大样本的临床试验，为进一步明确中西医结合治疗围绝经期干眼的临床疗效，本研究采用循证医学的方法整合相关研究结果，提出数据进行Meta分析，旨在为围绝经期干眼的临床研究和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）研究类型，国内外公开发表的随机对照试验；（2）研究对象，符合干眼临床诊疗专家共识[7]标准，同时符合围绝经期诊断标准[8]；（3）干预措施，对照组为单纯的西医治疗，治疗组患者在对照组的基础上联合中医治疗；（4）结局指标，总有效率、基础泪液分泌量（SchirmerI test，SIT）、泪膜破裂时间（breakup time of tear film，BUT）、角膜荧光素钠染色（fluorescein，FL）、不良反应情况。

排除标准：（1）研究类型为半随机对照或非随机对照试验或没有明确交代试验类型；（2）重复发表的文献；（3）个案报道、综述、系统评价、会议论文、动物实验、专家意见以及无法获取全文的文献；（4）不符合研究内容的文献，或者有明显数据错误、不全、无法从文献中提取出有效的结局数据的研究；（5）伴有其他疾病或者由其他疾病所致干眼。

1.2 检索策略

计算机检索CNKI、万方、维普、Pubmed、CBM、Embase、Cochrane 图书馆7 个数据库，检索文献语种为中文或英文，检索时间自建库至2020 年2 月，检索词为“干眼症”“干眼病”“角结膜干燥症”“干燥性角结膜炎”“眼干燥症”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”“围绝经期”“绝经期综合征”“绝经综合征”“绝经期”“围绝经期综合征”“更年期”“更年期综合征”“更年期综合症”“绝经过渡期”“perimenopausal”“perimenopausalperiod”“perimenopause+perimenopause period”（为了避免遗漏文献，没有限定研究类型）。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献并提取资料。如遇分歧，则讨论解决或交由第3 位研究者协助裁定。必要时可与文献作者取得联系，明确其研究的相关信息。首先将检索到的文献题录导入Note Express 软件中进行查重，其次进行人工查重，再将可能合格或不确定的文献纳入后进行全文阅读，以明确需要纳入的文献，对最终纳入的文献单独进行数据提取，用EXCEL 2010 软件设置数据提取表，提取内容包括研究者、论文发表时间、研究类型、基线情况、患者年龄及性别、治疗组及对照组患者病例数、2 组干预措施、结局指标、有无脱落、有无基金支持等项目。

1.4 偏倚风险评估

对于随机对照试验根据Cochrane 协作网的风险偏倚评估工具评估纳入研究的方法学的质量，根据每一条项目作出高风险（high risk）、低风险（low risk）及不清楚（unclear）判断。评价条目主要包括[9]：（1）随机方法的产生；（2）分配隐藏的实施；（3）盲法的实施(包括实施者、受试者的设盲与结局评估的设盲)；（4）结果数据的完整性；（5）有无选择性报告；（6）有无其他偏倚。各条目评估程度分为低偏倚风险、高偏倚风险和不确偏倚风险3 个等级，根据以上条目对纳入文献的具体情况进行风险评估。若2 人意见不统一，首先讨论解决，若仍有分歧，由第三方加入讨论解决。

1.5 统计学方法

运用Review Manager 5.3 软件（Cochrane 协作网所提供）对最终所纳入研究进行Meta 分析，将所提取的全部数据资料进行异质性检验、Meta 分析。二分类变量指标使用比值比（odds ratio，OR）作为效应尺度；连续性变量使用均数差（mean difference，MD）表示，同时计算95%CI（confidence interval，CI），并作出森林图。纳入研究成果间的异质性检验采用χ2检验进行分析，检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小，若P＞0.1，I2≤50%时，提示存在同质性，采用固定效应模型进行效应值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%时，提示存在异质性，采用随机效应模型进行效应值的合成分析，并作谨慎解释。若P＜0.05，则认为差异具有统计学意义。Revman 5.3 软件绘制漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

按照规定的检索词，共计检索出文献377 篇，经过排除重复文献、查看题目和摘要不符合标准的文献，最终纳入11 篇，全部是随机对照试验（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

纳入的11 篇文献中，全部是中文文献[10-20]。有1篇是学位论文[12]，来自北京中医药大学，其余均是期刊论文[10,13-20]。有2 篇文献基线资料不详[10,16]，6 篇文献有基金支持[11,13-14,16,18,20]。

共纳入研究者622 例，其中治疗组（中西医结合治疗围绝经期干眼）有312 例（50.16%），对照组310例（49.84%），试验平均样本量为56.55%。治疗组最大样本量为40 例，最小样本量为15 例；对照组最大样本量为40 例[10-11]，最小样本量为15 例[18]。有1 篇文献报告有脱落病例[12]，脱落2 例（表1）。

2.3 纳入文献质量评估

按照Cochrane 协作网提供的偏倚风险评价工具评估各研究的质量情况。具体评价结果如下：（1）随机分配方法：有8 项研究明确提及“随机数字表法”，有1 项研究提及“随机对照研究”，有2 项研究仅提及“随机”；（2）所有纳入研究均未明确提及具体盲法与分配隐藏；（3）所有研究结局数据完整和不存在选择性报告结局指标（图2、3）。

图2 纳入研究的偏倚风险评价图

2.4 研究结果

2.4.1 总有效率 共有4 项研究[10,12,15,20]分别报道了中西医结合与单纯西医治疗围绝经期干眼的总有效率情况，共266 例患者。Meta 分析结果显示，4 个研究之间不存在异质性（P=0.59＞0.1，I2=0%），故采用固定效应模型，差异具有统计学意义(OR=4.90，95%CI[2.49，9.64]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西结合治疗围绝经期干眼总有效率优于单纯西医治疗组（图4）。

表1 纳入研究的基本特征

图4 中西医结合治疗围绝经期干眼的总有效率Meta 分析

2.4.2 BUT 共有9 项研究[10-11,13-14,16-20]分别报道了中西医结合与单纯西医治疗围绝经期干眼BUT 情况，共496 例患者。Meta 分析结果显示，9 个研究之间存在异质性（P=0.000，I2=100%＞50%），对其敏感性进行分析，发现异质性来源于陈兹满2016[13]、谢睿2017[17]、杨雪艳2015[18]，可能因为受检人群不同。剔除后再次合并效应量，进行异质性检验，结果显示，余下的6 篇文献[10-11,14,16,19-20]存在异质性（P=0.001，I2=76%＞50%）故采用随机效应模型，差异具有统计学意义（MD=1.46，95%CI[0,88，2.03]，Z=4.97，P=0.000)，研究结论没有改变，故该研究结论比较稳定，表明中西结合治疗围绝经期干眼延长BUT 方面优于单纯西医治疗组（图5）。

图5 中西医结合治疗围绝经期干眼的泪膜破裂时间Meta 分析

2.4.3 SIT 共有9 项研究[10-11,13-14,16-20]分别报道了中西医结合与单纯西医治疗围绝经期SIT 情况，共496 例患者。Meta 分析结果显示，9 个研究之间存在异质性（P=0.000，I2=75%＞50%），对其敏感性进行分析，发现异质性来源于陈兹满2016、谢睿2017、杨雪艳2015，可能因为受检人群不同。剔除后再次合并效应量，进行异质性检验，结果显示，余下的6 篇文献[10-11,14,16,19-20]不存异质性（I2=0%＜50%，P=0.75＞0.1），采用固定效应模型，差异具有统计学意义(MD=1.64，95%CI[1.34，1.94]，Z=10.74，P=0.000)，表明中西结合治疗围绝经期干眼增加泪液分泌量方面优于单纯西医治疗组（图6）。

图6 中西医结合治疗围绝经期干眼的基础泪液分泌量Meta 分析

2.4.4 FL 共有8 项研究[10-11,13-14,17-20]分别报道了中西医结合与单纯西医治疗围绝经期FL 情况，共456例患者。Meta 分析结果显示，8 个研究之间存在异质性（P=0.000，I2=96%），故采用随机效应模型，差异具有统计学意义(MD=-0.49，95%CI[-0.61，-0.38]，Z=8.63，P=0.000)，表明中西结合治疗围绝经期干眼改善FL方面优于单纯西医治疗组（图7）。

图7 中西医结合治疗围绝经期干眼的角膜荧光素染色Meta 分析

2.4.5 主观症状评分 共有4 项研究[10-11,19-20]分别报道了中西医结合与单纯西医治疗围绝经期干眼的基础泪液分泌量情况，共270 例患者。Meta 分析结果显示，4 个研究之间不存在异质性（P=0.17＞0.1，I2=41%），故采用固定效应模型，差异具有统计学意义(MD=-1.16，95%CI [-1.66，-0.67]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西结合治疗围绝经期干眼改善主观症状方面优于单纯西医治疗组（图8）。

图8 中西医结合治疗围绝经期干眼的主观症状评分Meta 分析

2.4.6 安全性5 项研究显示，无不良反应出现。而蔡文丽、黄晶晶、廖良、谢睿、张玉婷文中未提及不良反应。张钦[19]报告了在观察过程中，出现了4 例因为服药第2～3 d 出现轻微胃部不适感，停药后症状消除。

2.5 发表偏倚

对中西医结合治疗围绝经期干眼的总有效率做发表偏倚分析，做出倒漏斗图，分析后显示，漏斗图两侧对称性尚可，表示发表偏倚不明显（图9）。

图9 总有效率漏斗图分析

3 讨论

干眼属中医“白涩症”“神水将枯”等范畴。围绝经期女性，由于激素水平下降，卵巢功能逐渐退化而致内分泌功能失调从而引起眼表的改变及干眼的发生[21]。中医学认为，围绝经期是由于肾气衰少，天癸衰竭，阴阳失去平衡导致脏腑功能的紊乱。《黄帝内经》[22]云：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。肖秀林[23]研究认为，激素代替疗法对更年期妇女干眼有一定的改善作用，但由于性激素在干眼中的作用机制仍未十分清楚，刘建峰[24]、杨华[4]研究发现，雌激素的使用存在一定的不良反应。近年来，中西医结合治疗围绝经期干眼临床效果明显，受到临床医生的青睐[25-26]。

本研究针对中西医结合治疗围绝经期干眼临床疗效进行Meta 分析，分析结果显示，中西医结合治疗围绝经期干眼的总有效率、BUT、SIT、FL、整体症状评分均优于单纯的西医手段。然而也存在一定的局限性：（1）所纳入的11 篇文献仅在中英文数据库进行检索，可能存在一定的风险偏倚；（2）纳入研究的总样本量少，且部分文献提及“随机”，尚不明确具体随机方法，对于盲法和分配隐藏更是较少提及；（3）中西医结合治疗围绝经期干眼的安全性仍需要大样本、多中心及高质量的RCT 加以验证。

综上研究，应该开展大样本、多中心、高质量的随机对照实验以提供更充分的证据，同时严格按照CONSORT 声明进行规范化报告，使文献更科学、可信。