索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的疗效分析

朱 凤, 张健涛, 王 玮, 李 冰

(陕西省安康市中心医院, 1.感染性疾病科, 2.消化科, 陕西 安康, 725000)

目前，临床治疗肝癌主要采取以早期诊断、早期手术切除为主的综合治疗[1]。肝切除术及肝移植术是临床治愈肝癌的主要手段，其中肝切除术是原发性肝癌的首选治疗方法。对于已错失手术治疗机会的中晚期肝癌患者，经导管肝动脉化疗栓塞(TEAE)是提高生存率的最佳方法，但对于机体状况差、肾功能不全及已发生血管侵犯的患者, TACE的治疗效果有限[2]。近年来，分子靶向药物已应用于治疗中晚期癌症患者，索拉非尼是一种口服多激酶、多靶点抑制剂，是现阶段中晚期肝癌的重要靶向治疗药物[3]。本研究探讨索拉非尼联合TEAE治疗中晚期肝癌患者的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2012年2月—2015年4月收治的中晚期肝癌患者150例，根据治疗方案分为单纯治疗组和联合介入组，每组75例。纳入标准[4]: ① 中晚期肝癌的诊断均符合原发性肝癌的临床诊断标准(2001年第8届肝癌会议制定标准); ② 患者治疗前未接受辅助性放化疗; ③ 本研究获得医学伦理委员会的批准，患者基础资料完整。排除标准: ① 伴有其他部位的原发性肿瘤者; ② 因其他类型肿瘤实施放化疗者; ③ 伴有免疫系统疾病者及长期使用免疫调节剂者; ④ 合并其他类型的严重病变者。

单纯治疗组年龄42～79岁，平均(57.80±10.30)岁; 术后TNM分期包括Ⅲ期43例, Ⅳ期32例; 肿瘤组织分化程度包括高分化25例，低分化27例，中分化23例; 肝脏功能分级包括Child-pugh A级40例, B级35例。联合介入组年龄43～80岁，平均(58.60±10.50)岁; 术后TNM分期包括Ⅲ期40例, Ⅳ期35例; 肿瘤组织分化程度包括高分化26例，低分化25例，中分化24例; 肝脏功能分级包括Child-pugh A级38例, B级37例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

单纯治疗组患者采用TACE方案治疗，药物包括注射用奥沙利铂50～150 mg/m2, 注射用丝裂霉素10～20 mg/次，注射用盐酸表柔比星40～50 mg/m2, 氟尿嘧啶注射液500～600 mg/m2, 还可加用叶酸钙注射液200～300 mg/m2增强疗效。TACE治疗间隔需要根据每次的肿瘤评估结果确定[5]。联合介入组患者在TACE的基础上加用索拉非尼(商品名: 多吉美，罗氏制药)治疗，口服400 mg, 2次/d, 6周为1个周期，直至出现不可耐受的毒性反应。

1.3 观察指标

比较2组疗效，不良反应以及1、3、5年存活率。比较2组治疗前后血清磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)、转化生长因子结合蛋白2(LTBP2)表达情况。疗效评定参考2008年美国肝脏病协会(AASLD)提出的 RECIST修订标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者的治疗效果比较

联合介入组疗效优于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较[n(%)]

2.2 2组患者存活率比较

2组患者均随访5年，统计2组患者1、3、5年存活率，结果显示，联合介入组3、5年存活率高于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者1、3、5年存活率比较[n(%)]

2.3 2组患者治疗前后GPC3、LTBP2水平比较

治疗后，联合介入组患者血清GPC3、LTBP2表达水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组治疗前后GPC3、LTBP2水平比较

2.4 2组患者不良反应比较

联合介入组有17例患者出现反胃、恶心, 3例头晕, 1例体温升高，不良反应发生率为28.0%; 单纯治疗组有3例患者出现体温升高, 40例恶心、呕吐, 4例头晕，不良反应发生率为62.7%。联合介入组不良反应发生率低于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

肝癌是临床上较常见的恶性肿瘤之一，诊断时多已处于晚期，错失了手术治疗的最佳时机，患者预后较差。临床研究[6]认为, B期肝癌患者应首选TACE治疗, C期的中晚期患者可采用索拉非尼靶向药物治疗。TACE应用于肝癌治疗具有较好的临床疗效，但也存在诸多问题: ① TACE治疗的基础为肿瘤血管，因而对于血供较差的病灶, TACE的治疗效果欠佳[7]; ② 肿瘤病灶出现栓塞不完全的概率较大，而出现栓塞后的肿瘤建立侧支循环的可能性较高[8]; ③ TACE患者术后肿瘤组织和血清血管内皮生长因子存在高表达，肿瘤血管生成活跃，肿瘤转移和复发的可能性较高[9]。

索拉非尼属于新型分子靶向治疗药物，研究[10-11]证实索拉非尼治疗原发性肝癌的效果显著，能够有效延长患者的总生存期，已被列为中晚期肝癌治疗的标准用药。本研究结果显示，联合介入组疗效优于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05), 说明索拉非尼联合TACE能够更有效地缓解中晚期肝癌患者病情。本研究结果还显示，联合介入组3、5年存活率高于单纯治疗组，差异有统计学意义(P<0.05), 说明索拉非尼联合TACE可以有效延长中晚期肝癌患者的存活时间，治疗效果显著。索拉非尼作为新型分子靶向治疗药物，一方面能够抑制细胞表面血小板衍生生长因子受体B(PDGFR-B)、酪氨酸蛋白激酶受体-3(FLT-3)、血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮细胞生长因子受体-3(VEGFR-3)和c-KIT受体的自身磷酸化，降低下游酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤新生血管生成[12]; 另一方面，索拉非尼通过抑制RAF-1、B-RAF激酶来抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化，进而抑制肿瘤细胞增殖[13-14]。索拉非尼能够影响肿瘤新生血管生成和细胞异常增殖的相关机制，具备联合TACE治疗中晚期肝癌的理论基础。

GPC3、LTBP2均对肝癌具有较高敏感性和特异性。本研究结果显示，联合介入组患者治疗后的血清GPC3、LTBP2表达低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 说明索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌疗效显著，能够降低肿瘤标志物的水平。本研究结果还显示，联合介入组不良反应发生率为28.0%, 低于单纯治疗组的62.7%, 差异有统计学意义(P<0.05), 说明索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌的安全性更高。