葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐对糖尿病肾病的干预效果

倪晓英, 廖卓君, 冯建勋, 盛骏駸, 徐 敏, 刘志文, 陈 慧, 张吉胜

(上海市徐汇区中心医院 肾脏内科, 上海, 200031)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的常见并发症之一，在糖尿病患者中发病率高，且病程进展快[1-2], 因此对DN患者进行早期干预刻不容缓。葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐(舒洛地特)是一种高度提纯的黏多糖化合物，目前临床已有大量研究[3-4]采用舒洛地特治疗大量蛋白尿或肾功能损害患者，甚至终末期肾脏病患者。本研究观察了舒洛地特对DN患者的早期干预效果，并探讨其延缓疾病进展的可能机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2019年6月上海市徐汇区中心医院肾内科及内分泌科收治的早期DN患者40例作为研究对象，其中男21例，女19例，年龄35～78岁，平均(55.2±10.6)岁。将患者随机分为观察组和对照组，每组20例。纳入标准: ① 符合1998年世界卫生组织(WHO)糖尿病专业委员会制订的糖尿病诊断标准[5]者; ② 符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中DN诊断标准者[6]; ③ 单纯1型糖尿病患者(病史5～10年, 24 h尿蛋白<2 000 mg)或单纯2型糖尿病患者(初发未治疗, 24 h尿蛋白<2 000 mg); ④ 同意参与本研究并签订知情同意书，有良好治疗依从性者; ⑤ 血压正常或服用降压药物情况下血压长期控制良好(收缩压100～140 mmHg、舒张压60～90 mmHg)者; ⑥ 长期控制空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖<10.0 mmol/L者。排除标准: ① 凝血功能障碍者; ② 合并感染、肿瘤等严重并发症者; ③ 心、肝、脑等重要脏器损害者; ④ 糖尿病视网膜病变，有眼底出血，尚未行眼科激光治疗者; ⑤ 泌尿系结石患者; ⑥ 哺乳期、妊娠期女性。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。本研究方案经上海徐汇区医学伦理委员会审核通过。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

① 对照组: 给予糖尿病常规治疗，应用原先使用的胰岛素(可调整药物剂量，但不更换药物种类)，不加用其他降糖药物。控制FBG<7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖<10.0 mmol/L, 合并高血压、冠心病、高脂血症等疾病患者原治疗药物不变，每例患者均给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物治疗(氯沙坦片200 mg/d或厄贝沙坦片300 mg/d或缬沙坦160 mg/d), 均不应用其他降尿蛋白药物、护肾药物，同时对患者进行合理饮食干预和运动干预，使血糖控制在良好范围。② 观察组: 在对照组基础上给予舒洛地特(意大利阿尔法韦士曼制药公司，批号20160511, 600 LSU/支)肌肉注射治疗, 600 LSU/次, 1次/d, 5 d/周, 3周为1个疗程，停药1周后开始第2个疗程，共2个疗程。所有患者的相关资料需确保完整，并建立表格式电子文档与书面文档，随访3个月。

1.3 观察指标

分别于治疗前和治疗后1、2、3个月留取患者血液、尿液标本(抽取患者空腹静脉血5 mL, 离心后分离血清，待检; 留取患者晨起清洁中段尿，待检)检测相关指标。各指标的检测仪器及方法如下: 全自动生化分析仪检测FBG、血肌酐(Scr), 酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清脂联素(ADPN)、尿转化生长因子-β1(TGF-β1), 硫代巴比妥酸比色法检测尿丙二醛，乳胶凝集抑制法检测糖化血红蛋白(HbA1c), 放射免疫比浊法检测尿白蛋白/肌酐(UACR)。所有试剂盒由南京建成生物研究所提供，检测过程严格按照说明书要求进行操作。肾小球滤过率(GFR)是临床常用的肾功能评估指标，但目前临床无法直接测得GFR，故常采用估算肾小球滤过率(eGFR)作为估计功能性肾单位损失的程度及发展情况的指标。eGFR下降速度通常与患者肾脏病病程进展呈正相关，即eGFR下降速度越快，患者肾脏病病程进展越快。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前后eGFR、UACR比较

治疗前, 2组eGFR、UACR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后1、2、3个月，观察组eGFR水平高于治疗前和对照组, UACR水平低于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。对照组治疗后的eGFR、UACR水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后eGFR、UACR水平变化比较

2.2 治疗前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较

治疗前, 2组患者尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后1、2、3个月，观察组尿TGF-β1、尿丙二醛水平低于治疗前和对照组，血清ADPN水平高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。对照组治疗后的尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较

2.3 治疗前后血糖水平比较

治疗前后, 2组FBG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表4 2组患者血糖水平比较

3 讨 论

DN是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是糖尿病患者重要的致死原因之一。DN患者前期主要症状为微量蛋白尿，若未及时筛查和控制，病程会快速进展而出现大量蛋白尿，此时GFR迅速下降，最终进展为终末期肾病，明显降低患者的存活率[7]。代谢控制不良假说和血流动力学的过度滤过学说是目前比较主流的2种DN发病机制学说，但是这2种机制均尚未完全阐明[8]。目前, DN的常规治疗手段有药物治疗和饮食管理等，强调将患者血糖、血压控制在目标水平，并限制日常蛋白质摄入量。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB药物是目前临床常用的降低患者尿蛋白水平的药物，尽管ACEI和ARB药物延缓肾脏损伤进展的作用已得到公认，然而其对DN的防控效果并不理想, DN发病率仍居高不下[9]。

舒洛地特是一种高度提纯的天然葡萄糖胺聚糖，具有高度亲和性和高生物利用性，由80%的天然抗凝血物质快速移动肝素和20%的带负电的硫酸皮肤素组成。舒洛地特经肾脏代谢，由于其组分带有极强负电性，会在体内和蛋白质进行共价结合形成蛋白聚糖，构筑成基膜的重要成分，因此90%以上被吸收的舒洛地特能吸附在血管内皮表面[1, 10]。DN患者体内会出现抗氧化酶被抑制、抗氧化产物增多现象，使体内炎性因子浸润及自由基过多，从而对肾组织产生破坏，而舒洛地特对氧化应激反应有明显抑制作用，故可起到延缓DN病程进展的治疗效果[11]。同时，舒洛地特还可以发挥抗凝、抗血栓及调节血小板源性生长因子表达的作用，抑制平滑肌与上皮细胞增殖和系膜增生[12]。

舒洛地特中含有阴离子硫酸肝素，能够有效吸附在血管内皮表面，修复肾小球基底膜，改善血管壁的选择通透性，从而抑制不同蛋白分子经由肾小球滤过屏障渗漏，最终起到减轻蛋白尿的作用[4, 13]。本研究结果也证实，舒洛地特具有显著降低尿蛋白水平和保护肾功能的治疗效果。致病因子TGF-β1的过度表达，会激活Smad、MAPK等信号通路，刺激肾小球细胞外基质分泌增加，加快肾小球的硬化速度。本研究结果显示，观察组治疗后的尿TGF-β1水平较治疗前显著下降，证实舒洛地特能够抑制DN患者体内的致病因子TGF-β1过度表达，进而有效延缓DN的进展[14]。本研究结果还显示，舒洛地特可以上调血清ADPN的表达，降低尿丙二醛的表达，但并未发现其在控制血糖方面的效果。

综上所述，舒洛地特能有效降低DN患者尿蛋白水平，对肾血管功能及肾小管功能均有保护作用，且在早期即可延缓肾脏损害进展，为早期DN患者提供了一种新的治疗思路。