代谢相关性多囊卵巢综合征及其理论基础

江 波

(首都医科大学附属天坛医院, 北京, 100050)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种病因不明、异质性的疾病。美国国立健康研究院(NIH)的PCOS诊断标准、中华医学会妇产科学会推荐的2003年鹿特丹标准[1]和2006年美国雄激素过多-PCOS学会(AE-PCOS)[2]提出的AES标准稍有差异，但均将高雄激素和稀发排卵伴或不伴卵巢多囊样改变作为重要依据。遵循这一思路，妇科内分泌疾病的治疗药物也都以炔雌醇环丙孕酮等抗高雄激素药物为主，然而治疗效果并不理想。

1 PCOS的不同分型与代谢综合征的关系

根据PCOS的3大诊断标准，PCOS分型见表1。A型、B型和C型患者伴有肥胖、胰岛素水平升高、胰岛素抵抗、血脂升高等代谢综合征的基本特征以及雄激素水平升高。D型患者有卵巢多囊样改变和月经稀发，但雄激素水平处于正常水平。

表1 PCOS分型

流行病学证据[3-4]也多次证明PCOS患者糖耐量异常, 2型糖尿病的发病率会显著升高。中国尚缺乏确切的PCOS发病率的年度动态监测数据，但近年来PCOS发病率逐年升高却是妇科内分泌医生真实的感受，这可能与中国肥胖/超重、2型糖尿病等发病率升高相关。

PCOS发病率逐年升高，而PCOS的诊断、分型标准却未出现根本性的改变，给临床研究工作、临床诊疗策略的更新带来了很大的困难。从PCOS发生机制和病理生理的研究结果入手，对其分类进行重新定义，推动PCOS诊疗体系的更新具有重要的意义[5]。

2 从脂肪内分泌学角度再次认识PCOS

脂肪组织不仅是机体储存能量的重要器官，还涉及多种细胞因子、激素和代谢产物的生成与调控，如脂肪组织是性腺外含有芳香化酶最为丰富的组织，可产生雌二醇、脂联素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、瘦素等多种激素与细胞因子。脂肪内分泌功能的发现为研究代谢性疾病的发生机制及其与慢性炎症过程的关系提供了线索。

2.1 类固醇激素

肥胖人群雌二醇水平显著升高与白色脂肪组织表达的芳香化酶将睾酮转化为雌二醇相关[6]。卵巢是绝经前女性雌激素的主要来源，脂肪组织则是绝经后女性雌激素的主要来源。TNF-α、IL-6和瘦素加速脂肪组织类固醇激素的生成，胰岛素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和葡萄糖抑制性相关激素结合蛋白的肝脏合成，使性激素更多地以游离和具有生物学活性的形式存在[7]。高胰岛素血症也可以诱导卵巢和肾上腺的雄激素合成[8]。

2.2 脂联素

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，与脂联素受体1、脂联素受体2结合，通过激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)和核转录因子-κB(NF-κB)发挥生物学活性[9]。在肥胖人群中，脂联素的分泌水平呈进行性下降。脂联素具有一定的胰岛素增敏作用，可增加骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，同时与胰岛素发挥协同作用而抑制肝脏的糖异生。脂联素还可抑制TNF-α表达而发挥抑制慢性炎症过程、动脉粥样硬化等作用。

2.3 抵抗素

人抵抗素包含108个氨基酸的前肽，在分泌前被切除。抵抗素是肥胖病与胰岛素抵抗的“桥梁”[10]。小鼠的抵抗素已被明确由脂肪细胞产生和分泌，并能降低骨骼肌细胞等对胰岛素的敏感性。

2.4 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)

PAI-1是丝氨酸蛋白酶家族成员，是组织型和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的特异性抑制剂，可抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，从而减少纤维蛋白和细胞基质的溶解[11]。脂肪组织是PAI-1的主要来源，经手术切除脂肪组织和减肥均能有效降低PAI-1水平。2型糖尿病患者成功进行体质量管理后，血PAI-1水平显著降低[12]。体型、血糖水平和PAI-1明确相关，而纤维蛋白原与D-二聚体(D-D)无明显改变。PAI-1还与心前区脂肪堆积相关，是心血管疾病独立的危险因素[13]。

2.5 瘦素与瘦素抵抗

瘦素由白色脂肪组织合成，近年来发现其在乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也有合成[14]。瘦素受体主要分布于下丘脑代谢调节中枢，可发挥抑制食欲、减少能量摄取、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用。瘦素的主要生理功能有: ① 双向调节食欲，在肥胖时分泌增加抑制食欲，在消瘦时分泌减少促进食欲; ② 增强交感神经活性，增加能量消耗; ③抑制脂肪合成，促进脂肪分解; ④ 对胰岛素合成的负反馈作用。胰岛素可促进瘦素的分泌，而升高的瘦素则能负反馈地抑制胰岛素的合成与分泌。在肥胖人群中，瘦素过度分泌直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或受体后信号转导受阻，称之为瘦素抵抗。瘦素可以通过诱导γ干扰素(IFN-γ)的合成，进而诱导颗粒细胞凋亡[15]。

2.6 胰岛素

肥胖人群中脂肪组织过营养化，游离脂肪酸释放进入体循环中，在外周组织、肝脏、骨骼肌胰岛素受体和葡萄糖转运载体中表达下降，胰岛素受体信号转导通路的活性降低，与脂肪代谢相关的分解酶系过表达，从而表现为高血糖和胰岛素抵抗。

2.7 免疫分子

过度的营养素包括游离脂肪酸(FFAs)、葡萄糖、下游的代谢产物二脂酰甘油、神经酰胺等可直接启动免疫过程。例如, FFAs进入肝脏可以结合肝细胞的Toll样受体4(TLR4), 改变糖代谢途径关键酶系的表达[16]。FFAs还可以结合巨噬细胞和中性粒细胞的TLR4, 通过TLR4途径激活NF-κB信号通路，上调炎症相关细胞因子的分泌，如TNF-α、IL-6、IL-8、趋化因子(C-C基序)配体5(CCL5)和CCL2等，同时也可增加芳香化酶的表达与雌激素的合成。CCL2作为趋化因子，吸引单核细胞和巨噬细胞的聚集，形成正反馈机制，在脂肪组织形成慢性炎症的微环境。糖代谢终产物可结合淋巴细胞的晚期糖基化终产物受体(RAGE)，同时以巨噬细胞为主，包括T细胞、B细胞、NK细胞和其他细胞亚群的淋巴细胞浸润脂肪组织。

正常人的脂肪组织中, M2巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、CD4+Th2细胞和调节T细胞(Treg细胞)产生具有抗炎活性的IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-β1(TGF-β1), 联合脂联素和瘦素维持免疫状态的平衡。在肥胖人群的脂肪组织中，上述平衡被打破，脂肪组织巨噬细胞的增加和巨噬细胞从抗炎的M2型向促炎的M1型转变，分泌了大量TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2和血管内皮生长因子(VEGF)[17]。

3 PCOS的病因学研究

PCOS患者随访5～10年后，陆续会发生继发糖耐量异常或2型糖尿病，但这一结果只能说明PCOS与糖耐量异常或2型糖尿病具有相关性，并不能论证二者的因果关系。

PCOS具有一定的家族聚集性，而这种家族聚集性可以从多个方面进行解释: ① 同一家族具有类似的生活方式，同一个地域人群也具有相似的生活方式。用相似的生活方式可以一定程度上解释PCOS的家族聚集性。② 肥胖等代谢综合征可以影响配子的表观遗传学特征，并且这种表观遗传学的改变可以遗传到下一代，使下一代发生肥胖的概率明显升高。这种修饰和遗传并未发生在基因组水平上，其表现的也是家族的聚集性。③ PCOS母亲的高雄激素水平可在孕晚期影响女性子代的卵子，导致第3代的脂肪细胞体积、基因表达、脂肪合成和能量代谢均发生改变[18]。④ 基因组学研究[19-21]结果提示，糖耐量相关的单核苷酸多态性(SNP)与PCOS相关。

脂肪内分泌学对脂肪组织相关的免疫分子浸润、细胞因子和炎症因子的异常合成和分泌已在前文描述。此外，代谢综合征中血糖水平的长期升高可以导致蛋白质非特异性糖基化(ACEs), 进而促进胰岛素抵抗、高雄激素血症、内质网压力和乏氧[22-23]。肠道菌群的研究[24]证明, PCOS和多囊卵巢形态(PCOM)患者的高雄激素水平、总睾酮、多毛征和肠道菌群的α多样性呈负相关。研究[25]显示, PCOS不伴肥胖者肠道菌群导致的氨基酸和嘧啶、嘌呤代谢改变更为显著, PCOS伴肥胖者肠道菌群更多地影响了营养素的吸收和糖代谢，使能量更容易被宿主吸收和积累。研究[26]发现了肠道菌群-胆汁酸-IL-22轴在PCOS形成中的重要作用，提出了改变肠道菌群、调整胆汁酸代谢对PCOS的治疗具有潜在的意义。肠道菌群的干预可以影响月经周期和药物的治疗效果[27], 进一步说明了代谢改变在PCOS中的重要作用和因果关系，这也说明了和肠道菌群相关的代谢改变在PCOS的病因和发病机制中具有重要的意义。

健康的生活方式能够逆转肥胖伴PCOS的病理过程已成为基本共识[28], 证明了代谢因素是PCOS发生的基本原因。2021年, SIEMIENOWICZ K J等[29]通过绵羊模型研究了脂肪组织在青春期至成年的发育过程中的作用，最终成功建立了绵羊的PCOS模型，这提示能量代谢与PCOS形成的关系。作者团队通过生酮饮食改变患者的脂肪代谢，已成功干预了数百名PCOS伴肥胖患者，证明饮食结构的改变可以改善患者的代谢状况，实现对PCOS的有效治疗，这也从另一个角度证明了脂肪代谢与PCOS发病机制的关系。联合使用胰岛素增敏剂[30]或者提高循环中脑星形胶质细胞衍生的神经营养因子(MANF)[31], 可改善胰岛素抵抗和高雄激素血症，使部分患者恢复月经。

4 代谢相关性多囊卵巢综合征概念的提出及其展望

综合目前基于肠道菌群、糖脂代谢研究进展，可以推断代谢异常是PCOS发生的关键因素，特定人群的遗传多态性造成其对代谢改变的易感性。这一类PCOS患者可称为代谢相关性多囊卵巢综合征(metabolic associated polycystic ovary syndrome, MAPs)。脂肪组织与MAPs发生机制见图1。MAPs的提出有利于改变目前以抗雄激素为主要策略的临床实践和临床研究思路，更加强调病因治疗，从肠道菌群和生活方式干预入手，能够实现更加有效的治疗，也有利于进一步的临床研究工作。例如，肥胖往往伴随维生素D缺乏，补充维生素D有利于患者的体质量管理，这一认知是否可以应用到MAPs的治疗上; 如何合理使用粪菌移植、益生菌补充或者益生元/合生元的补充，并选择合适的适应证对MAPs进行治疗; 基因组学的易感基因型研究中可以更加专注PCOS的部分亚型，去除D型等混杂因素，更有利于研究结果分析。TIAN Y等[32]已通过PCOS全基因组关联分析(PCOS-GWAS)识别伴有代谢综合征或胰岛素抵抗的PCOS患者，发现THADA、INSR、TOX3和DENND1A的特定基因型是其危险因素。

图1 脂肪组织和MAPs发生机制示意图

总之, MAPs的提出是基于代谢综合征和PCOS相关性的普遍认识，代谢综合征得到显著改善，病因去除后, PCOS应可以缓解，甚至治愈。