阑尾黏液瘤的诊断和治疗

杨 萍，熊 斌

（武汉大学中南医院胃肠外科，湖北 武汉 430071）

阑尾黏液瘤（appendiceal mucinous neoplasm,AMN）是一种罕见的异质性疾病。AMN由于非特异性表现，早期诊断非常困难，大多在阑尾切除标本中发现。随着临床诊断技术的进步，AMN的检出率逐年提高，但治疗方式仍存在争议。对AMN肿瘤生物学行为机制的研究不够深入，缺乏高质量的随机对照临床研究和大样本数据支持，导致对AMN的一系列临床问题认识不清。临床上习惯性地以对症治疗为主，缺乏针对病理机制的根本性疗法和针对具体特征的个体化治疗。AMN的治疗仍停留在经验性治疗阶段，还无法上升为科学性治疗。本文总结了AMN临床表现、组织学分类、分期、肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）、腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）以及全身化疗的作用及争议。

流行病学

AMN发病不到胃肠道恶性肿瘤的0.5%[1]。美国每年诊断一两千例，年龄调整后AMN发病率为每年0.12/100万[2]。与其他实体肿瘤相比，AMN的患病率很低，但其发病率一直在上升。AMN具有独特的肿瘤生物学特征，呈相对惰性，极少出现腹膜外转移。大多数AMN病人会进展为腹膜播散[3]。所以，AMN被定义为局部区域性疾病。最新一项包含7 170例的研究显示，AMN的年龄调整发病率从1973 年 0.18/100 万上升至 2014 年 1.11/100 万，呈上升趋势。但从1973年至1993年期间到1994年至2014年期间，AMN病人生存时间有显著改善，5年生存率达59%[4]。美国的一项研究显示，AMN白人病人中男女比例为 1∶1.29，65 岁以下、女性、已婚、白人是预后不良的独立危险因素。高、中分化预后好，低分化预后差[5]。

临床表现

AMN早期最常见的临床表现是右下腹疼痛，常误诊为阑尾炎[5]。大多数病人因右下腹疼痛和腹部或盆腔肿块就诊，系黏液生成过多使阑尾肿胀或阑尾腔阻塞形成黏液性肿块所致[6]。Carr等[7]报道，32%的阑尾肿瘤是意外发现，且术前多诊断为急性阑尾炎。

AMN进展至腹膜转移，即可形成腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）[8]，产生大量黏液性腹水。由于黏液性腹水聚积，进展期AMN的临床表现为腹水增多，伴有全腹疼痛、体重下降、排便习惯改变、不孕不育和疝[9-10]。少数病人因AMN转移到腹膜而表现为肠梗阻[11]。随着病情进展，AMN所产生的大量黏液占据腹盆腔，逐渐聚集硬化，腹盆腔脏器和组织被包裹、压迫，形成难治性腹水、持续性肠梗阻及顽固性腹痛三个进展期核心症状。

PMP是一种临床综合征，其特征是黏液瘤在整个腹膜腔内进行性积聚。作为多种疾病的腹膜转移表现，PMP多数来源不明。研究发现AMN是PMP最常见的类型。如在阑尾浆膜外发现无细胞黏蛋白，则PMP风险较高。如阑尾外黏蛋白中有肿瘤上皮细胞，则PMP风险更高。PMP不完全符合公认的良性和恶性模型：在原发器官之外持续生长，通常不会转移到淋巴结或扩散到腹腔外，其分期及治疗方式则由腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index,PCI）决定[8]。

组织学分型

AMN包括从腺瘤到黏液性腺癌不等的一组异质性肿瘤[12]。AMN有多种病理分级系统，但缺乏合理的分类和命名。

Carr等[13]回顾阑尾肿瘤病例，结合2012年国际腹膜表面肿瘤学小组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI） 会议及2016年修订的Delphi共识方案（Delphi Method）应用分类系统，将阑尾非类癌上皮肿瘤分为8类：腺瘤、锯齿状息肉、低级别 AMN（low-grade AMN,LAMN）、高级别AMN（high-grade AMN,HAMN）、黏液性腺癌（高/中/低分化）、印戒细胞低分化（黏液性）腺癌、（黏液性）印戒细胞癌和腺癌（见表1）。其中锯齿状息肉和腺瘤属于癌前病变。恶性潜能不确定的肿瘤包括LAMN和HAMN，其与腺瘤有一些共同的组织学特征，但具有恶性增生能力。LAMN具有典型的高分化结构，生长缓慢；HAMN由于罕见，目前缺乏相关研究资料。恶性病变细分为黏液性腺癌（有或无印戒细胞成分）和印戒细胞癌。癌前病变不具有腹膜转移的潜在可能性，而其他两类病变（恶性潜能不确定肿瘤和恶性病变）则可能出现腹膜播散，导致PMP。

表1 阑尾非类癌上皮肿瘤组织学分型

美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期手册第8版[14]重新定义并描述AMN分类和诊断标准（见表2），将AMN根据分化程度分为 G1（高分化）、G2（中分化）和 G3（低分化）。该分类将LAMN归入G1。

表2 AMN分级及组织学标准（AJCC第8版）

WHO消化系统肿瘤分类第5版[15]总结并简化AMN的分类，将AMN按组织学分为LAMN、HAMN和印戒细胞癌，进一步细化诊断和治疗方式。

分子学变化

由于罕见性和异质性，AMN的分子学研究目前非常有限。KRAS外显子2突变见于50%～60%的 Tis（LAMN），常在肿瘤发生早期[16]。60%～80%的病例中，播散性G1和G2肿瘤均显示KRAS外显子2突变[17-21]。除KRAS，在30%～70%播散性G1和G2肿瘤病例中有GNAS突变[18-24]。在GNAS突变的病例中，65%～85%同时存在KRAS突变[21-22]。

免疫组织化学方面，SMAD4常在高级别（G2）黏液腺癌中失表达[20]。对于AMN，CK20呈弥漫性阳性（100%），CK7 常呈阴性（71%），MUC5AC（86%）和DPC4（100%）常呈阳性[3]。30%的高级别黏液腺癌中P53表达异常[20]。偶尔出现的播散性AMN病例证实有 MCL1、JUN 扩增[24]以及 PIK3CA、AKT1和（或）APC突变[18-20]。BRAF突变在AMN中则非常罕见[16,18-20]。

具有印戒细胞分化的高级别（G3，低分化）黏液腺癌的分子生物学变化尚不清楚。Davison等[25]分析27例具有印戒细胞分化的G3腺癌，发现与G2黏液腺癌相比，KRAS突变频率降低（G3为19%，G2为72%）。在低级别（G1，高分化）肿瘤中还未发现缺陷的DNA错配修复和（或）高水平的微卫星不稳定[26]。

研究显示，KRAS和GNAS突变不影响播散性腹膜内疾病的预后[22,25]，而SMAD4失表达和P53表达则预后较差[20]。目前多为回顾性研究，样本量有限且未考虑到疾病的异质性，但仍能看出靶向药物的临床应用是一种很有前景的策略。

临床分期

AJCC 最新分期[14]（见表 3、4）提出，T1和 T2分期不适用于LAMN，黏液或黏液上皮进入浆膜下层或浆膜层时应归为T3或T4a，增加LAMN分期。与之前的分期相比，有较大改变。

治 疗

AMN的治疗，应根据其组织学类型和病理分级决定。早期局限性病灶多采用手术治疗。当病情进展出现腹膜转移后，可行CRS及腹腔化疗等。

一、LAMN

对于无阑尾外疾病的病人，由于LAMN通常不导致淋巴结转移，建议行单纯阑尾切除术。目前尚未发现扩大手术范围（盲肠或右半结肠切除术）可给LAMN病人带来生存益处[27-28]。对于边缘阳性的病人，是否行盲肠切除术存在争议。有数据表明，进一步切除盲肠后，生存率并无明显变化[29-30]。考虑到腹膜播散可能发生在原发性病变后，建议行5～10年长期随访。主要观察指标包括腹部CT检查和血清肿瘤标志物（癌胚抗原、CA-199和CA-125）测定[8,31]。对于可能复发的病人，如肿瘤标志物升高、切除边缘阳性或阑尾外存在黏蛋白，建议延长随访时间[8,32]。

Mcdonald等[33]将LAMN细化分为Ⅰ型（病变局限于阑尾腔）和Ⅱ型[阑尾黏膜下层、阑尾壁和（或）阑尾周围组织发现黏液和（或）肿瘤性上皮，有或无穿孔]。认为完全切除的Ⅰ型复发风险低，术后可定期随访；Ⅱ型发生PMP的风险显著增加，可考虑预防性腹部探查术联合HIPEC[34]。

目前认为LAMN是一种惰性行为的病变，且发展成PMP的可能性很低[29]。Guaglio等[35]研究表明，根治性切除LAMN的病人中，5年无复发率为95.2%，且未发现死亡病例。

二、HAMN

HAMN多在手术后阑尾病理检查确诊。此时已行阑尾、盲肠或右半结肠切除术。由于HAMN非常罕见，缺乏相关研究，目前尚不清楚HAMN是否可通过根治性阑尾切除术或根治性右半结肠切除术获得有效治疗。考虑到高级别PMP的复发风险增加，建议长期随访[31]。

三、阑尾黏液性腺癌

由于淋巴结转移的风险增加，阑尾黏液性腺癌通常行根治性右半结肠切除术，以提高生存率[27]。有学者提出，任何增加肿瘤复发风险的因素，如肿瘤侵犯阑尾基底部、有丝分裂率高、肿瘤直径＞2 cm、切缘阳性等，应考虑行根治性右半结肠切除术[3,36]。另一方面，Carr等[8]认为，AMN的阑尾外肿瘤细胞不太可能存在于淋巴结中，而可能在瘢痕组织中，所以应扩大切除范围并行积极的腹腔化疗，以减少肿瘤种植。Fournier等[32]的98例单变量分析显示，在行或未行阑尾切除的结肠切除术病人与单纯阑尾切除病人总生存率和无病生存期差异无统计学意义。另一项回顾性研究显示，不同手术类型（阑尾切除术与右半结肠切除术）的肿瘤复发和死亡率差异无统计学意义，而完全细胞减灭的程度是生存的独立预后因素[37]。最新一项多中心回顾性研究显示，接受阑尾切除术的病人与扩大盲肠切除术或右半结肠切除术的病人相比，5年总体生存率和疾病特异性生存率相近。更广泛的手术切除未给AMN病人带来任何生存优势[38]。数据表明，即使在阑尾腺癌中，低分化或中分化腺癌的淋巴结阳性率也较低（6%），只有切缘阳性的病人才需接受盲肠切除术或右半结肠切除术，以确保切缘阴性[39]。但考虑到阑尾腺癌更有可能扩散到腹膜（57%）而不是淋巴结（15%）[40]，大多数专家建议行右半结肠切除术。同时进行预防性CRS+HIPEC，特别是穿孔或切除边缘阳性的病人[41]。

四、合并腹膜转移

当病情进展出现腹膜转移后，常使用PCI作为腹膜肿瘤负荷量化评估标准（见图1）。其将腹盆区分成13个区域（0～12），分别对 13个腹盆区肿瘤负荷计数评分。PCI评分范围为1～39分。PCI＞20分且组织学提示高级别病变，则手术完整切除的难度增大。PCI是评估肿瘤负荷程度及预测生存的可靠指标[42]。

五、HIPEC

HIPEC指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间。在CRS后，整个腹盆腔内充满高浓度且被加热的细胞毒性化疗药物（约107℉或40℃～42℃），从而杀灭或抑制残留的肿瘤细胞。常见细胞毒性化疗药物对肿瘤结节的渗透深度为2～3 mm。高温已被证明可增强化疗效果，同时对肿瘤细胞有直接的细胞毒性作用[43]。最常见的HIPEC方案由丝裂霉素和（或）奥沙利铂组成[44]。一项随机对照研究显示，丝裂霉素与奥沙利铂均可提高阑尾肿瘤病人的总体生存率和无病生存率，且两药疗效相近[44-45]。丝裂霉素与铂类化疗药物的联合应用，是目前在HIPEC中最常见的联合用药方案。

六、CRS联合HIPEC

CRS+HIPEC是一种综合治疗方法，包括系统的术中腹盆腔肿瘤负荷评估（PCI评分），积极切除所有可见肿瘤（CRS），同时尽可能保留器官及其功能。在低级别和高级别PMP中，即使PCI 39分，CRS+HIPEC也可被认为是治愈性手术[46]。高级别PMP伴印戒细胞的病人，在接受CRS或HIPEC治疗后预后则不佳。总体中位生存期仅为9～31个月，5 年生存率 0～22%[47-48]，所以建议慎用 CRS+HIPEC[48]。完全CRS是，通过多器官联合切除和全腹膜切除术，切除腹盆腔所有可触及或肉眼可见的肿瘤结节。手术禁忌证为广泛小肠浆膜受累、广泛小肠系膜挛缩、肿瘤严重侵犯肝门、腹膜后淋巴结多发转移或肝脏多发转移。对于无上述手术禁忌证的病人，在身体状况允许的情况下，为达到CRS须行全腹膜切除术+联合脏器切除术。常见的脏器切除术包括右半结肠切除术、脾切除术和节段性小肠切除术、胆囊切除术。当达到完全或接近完全的CRS，即所有直径＞0.25 cm的肿瘤结节均被切除时，将体现HIPEC的优势。其可杀灭或抑制微小残留的肿瘤细胞。阑尾腺癌长期随访的研究表明，与单独CRS（50%和33%）相比，CRS联合HIPEC治疗LAMN病人的5年和10年生存率（85%和74%）有显著统计学差异[46,49]。

七、全身化疗

研究发现，新辅助全身化疗可致更差的功能状态评分和无进展生存[46]。Baratti等[50]分析104例接受CRS治疗病人的预后因素，其中25%曾接受新辅助化疗。多因素分析显示，接受新辅助化疗的病人无进展生存和总生存更差。一项前瞻性新辅助化疗研究中[51]，34例阑尾腺癌病人接受氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗，50%术中发现有疾病进展，仅29%对化疗敏感。新辅助化疗对印戒细胞类型的PMP病人具有潜在的生存优势。新辅助化疗可考虑用于边缘可切除的高级别PMP年轻病人，以减轻术前肿瘤负荷。Asare等[52]表示，与未接受治疗的病人相比，接受姑息性化疗的病人总体生存率更差。目前无证据表明，全身化疗提高CRS+HIPEC治疗后任何类型PMP病人的生存率[53]。

结 语

AMN的发病率不断上升。早期诊断并明确病理类型至关重要。应根据AMN的临床分期和组织学类型选择治疗策略。早期局限性病灶多采用手术治疗。当病情进展出现腹膜转移，可行CRS联合HIPEC，而全身化疗的有效性及安全性仍需进一步研究。