人工智能在结直肠癌诊断及评估中的研究进展

陆崴，孙微，金银华

结直肠癌是威胁人类健康的重大疾病。据2018年世界卫生组织统计数据表明，结直肠癌发病率及死亡率均位居全球第三位，占全球每年新发肿瘤病例的10%及全球每年肿瘤相关死亡病例的9.4%。在我国，结直肠癌同样是高发的消化道恶性肿瘤，且其发病率和死亡率均呈持续上升趋势，严重损害我国居民健康。近10 年来，在迅猛发展的信息技术支持下，影像组学、人工智能等在医学影像领域的研究得到长足发展。影像组学能够提供海量肉眼无法观察到的高维影像深层特征，从而改变目前临床诊断主观性较强、定量信息较少的现状，并且能够通过整合影像以外的其他信息共同辅助临床医生进行疾病诊断、疗效评价及预后评估，乃至基因预测等工作。与此同时，国内外众多学者也为实现人工智能在医学影像处理和分析上的应用做了大量探索研究，并在肿瘤、心脑血管疾病影像等方面取得了不少令人满意的成果。人工智能技术的使用显著提高了医生的工作效率，并极大地提高了疾病的检出率及诊断和评估的准确率。本文旨在回顾影像组学和人工智能技术在结直肠癌诊断和评估上所取得的研究成果，并介绍其在未来可能的发展方向。

1 结直肠癌筛查及早期诊断

结直肠癌患者的预后情况与就诊时肿瘤进展程度密切相关，早期肿瘤患者术后5 年生存率可达90%，而晚期患者则不足12%。但事实上，由于缺乏明显、特征性的临床症状，约30%的结直肠癌患者发现时已处于中晚期或发生肝转移，导致手术效果不佳或无法手术，其生存率大大减低。因此，开展结直肠癌筛查，及早发现早期结直肠癌及结直肠腺瘤等癌前病变并给予根治性治疗，对改善患者预后，延长患者生命具有重要意义。由于CT、MR 等影像学检查对早期肿瘤性病变的检出率较低，目前结肠内镜是结直肠癌筛查和早期诊断的主要方式。而随着计算机科学的蓬勃发展，如何使用人工智能技术实现结肠镜下病变的自动检测和自动诊断已受到越来越多的关注并成为研究热点。

息肉、腺瘤及癌灶等结直肠病变的检出是临床进行筛查的首要目的，同时也是结直肠疾病诊治过程中最重要的第一步。人工智能能够大幅降低结肠镜检查中息肉等病变的漏诊率，从而提高早癌及腺瘤等癌前病变的检出率。Fernández 等利用内镜影像中息肉的边界信息有效识别息肉，并用31 个病灶的内镜视频评估他们所构建的息肉自动检测模型。结果显示该模型的敏感性和特异性均达到了70%以上。在此之后，国内外多名学者及科研团队均尝试研究了利用人工智能的方法来提高内镜下结直肠息肉的检出率。2018 年，Misawa 等开发了一种基于深度学习的实时息肉自动检测算法，并使用50 个息肉视频和85 个非息肉视频评估了其性能，其灵敏度和特异性分别达到90%和63%。同年，Urban 等利用深度学习算法开发了一个结肠内镜下实时定位和识别息肉的模型，其在筛查中检出息肉的准确率达到96%达到0.991。Wang 等也同样使用深度学习开发并验证了一个基于结肠内镜的息肉自动检出模型，其敏感性和特异性均达到90%以上。而与上述这些回顾性分析不同，Klare等开发了一种基于手绘特征的内镜下结直肠息肉自动检测模型，并对其进行了前瞻性评估。以经验丰富的内镜医师在盲法下发现的腺瘤数量作为参考标准，该模型在55 例常规结肠镜检查中，其息肉检出率和腺瘤检出率分别为50.9%和29.1%，而临床医生的息肉检出率和腺瘤检出率分别为56.4%和30.9%。由此可见，人工智能在内镜检查中检出结直肠病变的能力可媲美临床医生。在人工智能的辅助下，医生可显著降低结肠镜检查的漏诊率。

结直肠病灶检出后的定性诊断同样十分重要，这直接关系到患者下一步该接受何种治疗。人工智能的使用可以极大提高结直肠病变的定性诊断准确率，从而减少临床上无关紧要的非肿瘤性病变或良性病变（如平滑肌瘤）的切除，避免过度治疗。早在深度学习广泛应用于医学领域之前，Tischendorf 等就于2010 年首次报道了用于结直肠息肉分类的计算机辅助诊断系统（CAD）。其后，又有学者基于传统机器学习方法开发了可用于区分腺瘤和增生性息肉的CAD 系统，其敏感性和特异性可达90%以上。而上述这些CAD 系统在随后的一项前瞻性研究中得到了成功验证，结果显示其敏感性为93.0%、特异性为93.3%、阳性预测值（PPV）为93.0%、阴性预测值（NPV）为93.3%。最近几年，两个研究团队利用回顾性数据开发了基于深度学习算法的内镜下结直肠息肉自动诊断模型，其诊断微小（5 mm）腺瘤的NPV 均超过90%。而近年一项大规模的前瞻性研究的结果显示，人工智能模型对结肠镜下直肠-乙状结肠小腺瘤实时分类的敏感性和特异性分别为91.4%和91.7%，PPV和NPV分别为88.9%和93.7%。因此，通过人工智能模型的辅助，可有望大幅提高临床医生在内镜下对结直肠病变初步定性诊断的准确率，减少误诊及过度治疗的发生。

2 结直肠癌的术前评估和肿瘤自动分割

腹部CT 和MRI 是目前结直肠癌术前评估的主要手段，其可以完整全面地展示肿瘤与组织、器官之间的关系以及淋巴结和远处转移情况，而通过增强检查和MRI 的各种功能成像序列则可以显示肿瘤的血供情况和代谢活性。但常规的人工影像评估方式存在一定不足，如TNM 分期准确率低、易造成过度分期。影像组学和人工智能可以提供更多高维、肉眼无法观察到的影像深层特征，帮助医生改变目前临床诊断主观性较强、定量信息较少的现状，在提高临床对肿瘤分期的准确性的同时，还能对肿瘤的病理和基因类型做出预判。Huang 等于2016 年就利用影像组学方法在结直肠癌淋巴结转移预测方面开展了研究工作，其结果显示影像组学可以有效预测结直肠癌患者淋巴结转移的情况，将临床淋巴结诊断70%的假阳性降低到30%左右。2019 年Ding等开发了一种基于快速区域卷积神经网络（Faster RCNN）算法的人工智能模型用于评估直肠癌患者的淋巴结转移情况，并对其进行了多中心验证。其在414 例伴有盆腔淋巴结转移的直肠癌的MR影像中，先使用该R-CNN模型识别有转移的阳性淋巴结，而后将其结果与放射科医生和病理科医生的诊断结果进行比较。结果显示该模型与放射科医生之间的一致性为0.912，与病理诊断的一致性为0.448，而放射科医生和病理诊断之间的一致性仅为0.134。近期，Lin 等构建了一个影像组学模型用于术前预测直肠癌T 分期，结果显示其可良好地区分局部进展期直肠癌和早期直肠癌患者，在训练集中模型的AUC为0.882，在验证数据集中其AUC 为0.846，并且在该研究的前瞻性分析中，模型预测局部进展期直肠癌的AUC 可达0.859。2018 年Yang 等研究了基于CT的影像组学特征可否用于预测结直肠癌中KRAS/NRAS/BRAF 等基因的突变情况。结果显示影像组学特征与KRAS/NRAS/BRAF突变呈显著相关（P＜0.001），预测KRAS/NRAS/BRAF突变的AUC、敏感性和特异性在训练集中分别为0.869、0.757 和0.833，而在验证集中分别为0.829、0.686 和0.857。同时，该研究发现患者的一般临床资料、肿瘤分期和组织学分化程度等在训练集和验证集中均与KRAS/NRAS/BRAF 突变无显著相关性（P ＞0.05）。近期，国内一项多中心研究显示，基于T2WI 的影像组学标签可在一定程度上预测直肠癌患者的KRAS基因突变，在内部及外部验证集上的AUC 分别为0.682 和0.714。由此可见，影像组学和人工智能是对常规影像和临床数据的重要补充，其提供了大量独立的深层次特征，从而帮助放射科医师及临床做出更准确的评估和预测。

此外，由于结直肠癌癌灶和转移淋巴结的识别和边界界定是在临床和科研工作中都十分重要的一个环节，如何通过人工智能技术实现直肠癌原发癌灶及转移淋巴结或高风险淋巴结影像的自动、精准识别和勾画，也是目前的重要研究方向之一。2017年Trebeschi 等将140 例局部进展期直肠癌患者的MRI 影像中的T2WI 和DWI 图像利用卷积神经网络（CNN）进行训练，得到了一个精准的全自动直肠癌定位及分割模型。2018 年复旦大学Wang 等利用深度学习方法开发了一种可在T2WI图像上自动分割肿瘤的新算法，其训练样本包含了93 名接受新辅助放化疗及后续手术治疗的局部进展期直肠癌患者，最终结果显示此深度学习神经网络自动分割的质量可媲美专业医生手动完成的分割结果。同时，Men 等提出了一种新的深度扩大卷积神经网络（DDCNN）方法来进行局部进展期直肠癌患者放疗前肿瘤靶区和风险器官的自动分割，其方法具有较高的准确性，并可大大提高工作效率。其后，Men 团队也同国外合作，收集了行仰卧位和俯卧位CT 检查的直肠癌患者各50 例，以分析CNN中定位方向对直肠癌自动分割准确性的影响，其结果显示若在同一网络中加入相反方向的图像，会显著降低对肿瘤靶区和膀胱自动分割的准确性，而对股骨分割的准确性无明显影响。随着人工智能自动分割技术的不断发展和完善，目前结直肠癌主要依靠手动勾画、速度慢及主观因素影响大的现状必将得到很大的改观，无论是临床还是科研工作的效率必将得到极大的提升。

3 结直肠癌的治疗效果评价及预后预测

治疗效果评价是临床医生在结直肠癌治疗过程中进行动态监测的重要一环。治疗效果的好坏直接关系到是否需要对当前治疗方案进行调整和优化。而肿瘤的预后预测则是临床医生选择最佳治疗的方案的重要依据。CT 和MRI 同样是目前临床评价肿瘤治疗后反应的重要手段，肿瘤的影像学表现也是分析预测肿瘤转归的重要参考因素之一。

在结直肠癌治疗效果评价方面，2016 年有研究利用影像组学对结直肠癌患者的新辅助放化疗进行了疗效预测研究，结果证明影像组学特征可以有效预测新辅助治疗的疗效。2017 年Liu 等也使用影像组学的方法对局部进展期直肠癌患者在新辅助放化疗后是否能达到病理完全缓解进行了分析和评价，其研究结果显示基于治疗前后MRI 影像数据的影像组学模型可有效预测局部进展期直肠癌患者的病理完全缓解情况，在训练集和验证集上其ROC曲线的AUC 分别高达0.9744 和0.9799。2018 年Horvat等也使用基于T2WI 的影像组学方法对局部进展期直肠癌患者的新辅助放化疗效果进行了分析和评价，其研究结果显示此影像组学模型的分类性能要优于基于T2WI 和DWI 的定量评估。2019 年Liu 等通过提取177 例直肠癌患者术前T2WI 影像的组学特征，来预测直肠癌患者发生术前同步远处转移的情况，其模型具有较好的特异性（94.4%），准确性可达87.0%（AUC 为0.827）。同期，Tang 等通过整合DWI 的定量特征、影像组学特征及临床相关因素来预测局部进展期直肠癌患者新辅助治疗的效果，结果显示其模型的AUC为0.890，分类准确度为90%，校准分析更表明此模型的预测性能接近完美。

在结直肠癌患者预后预测方面，2018 年Meng等开发了影像组学模型用于预测局部进展期直肠癌患者的无病生存期，Cox 回归分析显示模型对高低风险患者的分类性能良好，其对患者3 年无病生存率预测的AUC 可达0.837。2020 年Li 等利用CT影像组学预测直肠癌术后远处转移发生的可能，结果显示基于影像组学特征的Rad-score 与远处转移存在显著相关性，而结合了病理T、N 分期的影像组学模型显示出良好的预测能力，其在训练集和验证集的AUC 分别为0.842 和0.802。同时，影像组学模型与整个队列和相应亚组的总生存期改善相关。Liu 等利用多中心数据集开发并验证了一种基于MRI 的影像组学模型，用于预测局部进展期直肠癌的远处转移情况。结果显示在所有四个多中心队列中，该模型在区分远处转移高风险和低风险的患者上具有良好的准确性，而且优于临床模型，可协助临床预判患者对辅助化疗的受益情况，从而制定有效的个体化治疗方案。近期，在Badic 等的一项双中心研究中发现，来自增强CT的影像组学模型可以良好地对II 期和III 期结直肠癌患者复发风险进行分层，从而有效地预测患者的无病生存期。

此外，由于PET 能够在活体上显示生物分子水平的组织代谢情况，也有学者开展了基于PET 影像的相关的研究。2018 年Lovinfosse 等利用86 例局部进展期直肠癌患者治疗前18F-FDG PET/CT 影像构建了一个预测患者生存期的影像组学模型，他们发现该模型的输出结果是一个强的独立预测因子，要优于传统的信号强度和体积参数。Giannini 等则通过结合18F-FDG PET和MRI的影像组学特征来构建模型，对局部进展期直肠癌患者进行新辅助治疗的疗效预测，同样得到了一系列令人满意的结果。

同时，在深度学习领域，Bibault 等利用95 例局部进展期直肠癌患者的CT影像，提取其影像组学特征，而后将这些特征放入深度神经网络（DNN）来预测患者的病理完全缓解情况，其结果显示DNN模型的预测准确率为80%，显著高于通过线性回归模型（69.5%）和SVM 模型（71.58%）所得到的结果。但此研究样本量较少，采用的是CT 影像，较MRI影像信息量少，其模型有待进一步完善。近期，Fu 等利用基于深度学习的直肠癌DWI 影像组学特征来预测局部进展期直肠癌患者的新辅助放化疗疗效，其结果显示与常用的手工设定特征（AUC 为0.64）相比，深度学习特征具有更好预测效能（AUC 为0.73）。上述研究结果均显示影像组学和人工智能在治疗效果评价和预后预测中的应用，有望在很大程度上提高直肠癌患者风险分层、治疗敏感性预判的准确性，从而有助于临床医生制定个体化治疗方案，促进疗效优化，避免无效、低效或过度治疗。

4 总结

人工智能是一门新兴且发展迅速的技术科学。基于各种医学影像等大数据的人工智能辅助诊断模型不仅可以提高结直肠癌的早期检出率和诊断、分期的准确性，而且还可以对患者进行准确的治疗前系统性评估，有效地评价和预测手术、辅助/新辅助放化疗的治疗效果，并对患者的预后情况作出预测。通过不断扩大样本数据量，优化深度学习算法，人工智能模型的准确度和精密度都将得到进一步的提升。但是，目前所开发的各种影像组学或人工智能模型均存在一定的问题。如大多数模型是基于回顾性数据建立的，病例有严格的入组和排除标准，且各中心成像的标准或多或少存在些许差异，因此模型的可重复性及其在真实世界中应用的效果尚待得到充分的评估。此外，目前通过深度学习所得到的结果仍然缺乏可解释性，即无法对人工智能模型做出正确判断的原因和过程给出合理的解释，且相应的深度学习特征也意义不明。现在已经有学者开始研究深度学习模式是如何根据影像等信息做出决策，剖析其“黑盒”中的因果关系，而可解释的深度学习也已经开始成为一个活跃的研究领域。随着包含影像组学在内的诸多人工智能技术在医学领域越来越广泛的应用，相信在不久的将来，基于医学影像的人工智能模型将在为结直肠癌患者提供系统和精确的医疗服务方面发挥更加重要的作用。

（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）