与孟鲁司特钠相关儿童遗尿1例报道并文献复习

杨明明，梁 洁，周 瑜，曹 霞，卢慧娜，陈启雄

(重庆市中医院儿科，重庆 400021)

儿童哮喘是常见的呼吸道慢性疾病，在我国发病率高，且有增长趋势。孟鲁司特钠作为儿童轻度哮喘长期控制用药或中重度哮喘辅助用药已有20余年[1]。既往研究表明，长期使用孟鲁司特钠安全性与安慰剂相当，且部分家长害怕吸入糖皮质激素引起不良反应，因此，孟鲁司特钠作为部分轻中度儿童哮喘长期维持治疗的首选方案[2]。但是，近年来关于孟鲁司特钠在儿童中使用时产生的不良反应报道逐渐增多，特别是2020年3月美国食品药品监督管理局(FDA)对孟鲁司特钠可能引起严重的神经系统反应如抑郁、自杀倾向、睡眠障碍等提出了黑框警告，引起了全球高度关注[3-5]。本课题组最近发现1例患有哮喘的患儿在使用孟鲁司特钠过程中出现遗尿，其原因与孟鲁司特钠的神经系统不良反应密切相关，通过分享该病例的诊疗经过，为临床哮喘患儿使用孟鲁司特钠过程中监测神经系统不良反应提供思路。

1 临床资料

1.1一般资料 患儿，女，5岁6个月，体重18 kg，因“反复咳嗽6个月”于2019年6月24日到本院哮喘门诊就诊。6个月前，患儿无明显诱因出现阵发性干咳，3～5声/次，夜间及剧烈运动后咳嗽加重，无打喷嚏、鼻塞等症状，抗生素治疗无效，予雾化治疗后好转，但停药后反复。病程中，否认低热、盗汗、体重下降，否认异物吸入史及刺激性呛咳史。既往史：婴儿时有湿疹病史，否认鼻炎、荨麻疹病史。家族史：父亲有哮喘病史。查体：心率26次/分，脉搏102次/分，神志清楚，反应可，咽部无充血，双侧扁桃体1度肿大，咽喉壁未见滤泡及鹅卵石改变，双肺呼吸音对称，未闻及干湿性啰音，心音有力，节律整齐，各瓣膜区未闻及杂音。

1.2实验室及影像学结果 实验室检查：肺功能提示通气功能未见明显异常，给予乙酰胆碱激发后第1秒用力呼气容积下降大于20%，给予沙丁胺醇雾化后恢复正常，提示支气管激发试验中度阳性。过敏源检查：尘螨(+++)。呼出气一氧化氮：75 ppb。血常规及胸部X线片未见异常。

1.3诊疗方案 依照2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的儿童咳嗽变异性哮喘诊断标准[6]，该患儿明确诊断为：咳嗽变异性哮喘。建议给予丙酸氟替卡松吸入治疗，因患儿父母担心吸入糖皮质激素产生不良反应，医生尊重患儿家属意愿，按照指南推荐治疗方案，给予患儿孟鲁司特钠(默沙东制药有限公司，国药准字J20130053)每晚口服1片(4 mg)。该研究经患儿父母知情同意并经本院医学伦理委员会批准。

1.4结果及随访 在服药36 h后，幼儿园教师发现患儿出现白天尿失禁,伴夜间遗尿，平均1～2次/天。持续1周后，家属带患儿来本院遗尿门诊就诊。课题组详细询问病史，患儿3岁后未出现白天尿失禁，4岁后未出现夜间遗尿。患儿接受了全面体格检查，无异常发现。血常规、尿常规、尿培养、肾功能检查排除尿路感染可能；泌尿道B超、腰骶部磁共振检查无异常发现，排除泌尿道结构异常。故课题组考虑患儿遗尿可能与孟鲁司特钠神经系统不良反应相关，立即停用该药物。在停药48 h后，患儿遗尿症状消失。遗尿门诊定期随访1年：患儿未再出现遗尿及尿失禁症状。

2 讨 论

孟鲁司特钠作为儿童哮喘及过敏性疾病的治疗手段已有20余年[1]。其可通过减轻气道嗜酸性细胞相关性炎症、减少炎症介质和细胞因子的释放、降低呼出气中的一氧化氮而达到控制气道炎症、抑制气道重塑的作用。既往研究表明了其有效性与安全性[2]。但是，近年来有关孟鲁司特钠在儿童中使用时导致的不良反应报道逐渐增多。其神经系统不良反应主要包括攻击行为、多动、睡眠障碍、头痛、惊厥、抑郁甚至自杀等[4、7]。然而由于神经系统不良反应而导致的儿童遗尿报道较少，需引起临床医务人员更多关注。

儿童遗尿是一种特殊类型的尿失禁[8]。流行病学资料表明，约有16% 的5岁以下儿童、10% 的5～7岁儿童患有不同程度遗尿症[9]。遗尿症不仅会影响患儿学习与生活，甚至会影响其身心健康，导致自卑或人格障碍[10]。导致儿童遗尿的因素多样，精神神经因素是其较常见的原因之一[11]。本例患儿自3岁后白天未出现尿失禁，4岁后无夜间遗尿。该患儿在首次口服孟鲁司特钠后出现尿失禁及夜间遗尿，停药后症状消失。其体格检查、实验室及影像学检查排除了其他可能引起遗尿的病理因素，且患儿服药期间未服用其他药物，故本例患儿遗尿与孟鲁司特钠不良反应有明确相关性。

遗尿发病机制尚不十分清楚，当前认为中枢睡眠觉醒功能和膀胱关联障碍是遗尿的基本病因，夜间抗利尿激素分泌不足导致的尿量增多是促发遗尿的重要因素。既往研究发现，遗尿患儿的激醒反应阈明显高于健康儿童，说明睡眠觉醒障碍是导致遗尿的重要原因[12-14]。本病例发现，儿童遗尿可能与孟鲁司特钠引起的神经系统反应有关，具体原因：(1)研究表明大脑中存在半胱氨酰白三烯1型(CysLT1)，而孟鲁司特钠阻断CysLT1受体引起嗜睡、觉醒障碍等神经系统不良反应，导致患儿夜间觉醒功能异常而引起遗尿[15]。(2)孟鲁司特钠与白三烯受体结合使血液中游离白三烯浓度增加，血液中白三烯在肾脏中引起血管炎症、内皮损伤，从而导致蛋白质等大分子物质漏出增加，尿液增加而引起遗尿。由于缺乏进一步的基础实验，孟鲁司特钠如何通过对儿童神经系统不良反应而导致遗尿的具体作用机制尚需进一步深入探讨。

遗尿会在一定程度上影响患儿自尊，部分患儿甚至可能出现心理障碍。患儿父母或监护人对孟鲁司特引起的遗尿并发症的处理至关重要。为了保护儿童自尊及心理健康，儿科医生应该熟知孟鲁司特钠可引起遗尿的不良反应并告知患儿家属。一旦出现不良反应，立刻停药并对患儿进行详细检查，并对后续情况进行规律随访。