新型冠状病毒肺炎患者重症转化不同阶段的实验室检查特征分析

陈 鸣，钱雅君，李 静，许 莹，唐 健，尤 勇，陈显成，虞文魁

0 引 言

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease,COVID-19)是一种前所未知的传染病，自2019年12月以来已在全球造成广泛的公共卫生危机[1]。新冠病毒肺炎传播力强，病死率高，故早期甄别、筛查可能转化为重症的患者并采取适当的防治策略对于提高救治的效率和成功率有重大意义[2]。部分重症新型冠状病毒肺炎患者有初期症状轻微或不典型，病情缓慢进展，症状隐匿等特点，对临床判断造成困扰[3]。

早在疫情爆发初期便有学者提出通过实验室检查的特征性改变预测新型冠状病毒肺炎患者病情向重症转化，并获得了较为广泛的认可，如D二聚体升高等[4-5]。但由于各种主客观原因，如初期症状轻微未引起重视、短时间内病患过多超出医疗系统承载极限等，新型冠状病毒肺炎患者在发病后的就诊时间往往差异较大。而新型冠状病毒肺炎患者在病程的不同阶段病理生理改变可能存在差异。有研究表明，轻症患者血浆中IgM和IgG抗体在发病约7 d后开始升高，并维持在高水平[6]。重症患者从发病到进展为ARDS或脓毒症的中位时间均>7 d，提示发病7 d后患者体内的病毒播散以及免疫应答、炎症状态可能较前发生较大变化，并影响患者的转归[2-4]。这些变化对实验室指标的影响目前不得而知，从而为临床判断造成一定困扰。本文旨在通过回顾性观察发病后不同时间阶段新型冠状病毒肺炎患者的常见实验室检查特征，为可能发生重症转化患者的快速甄别、防治策略制定以及重症转化筛查方法的建立提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年1-3月由本团队成员参与救治的125例新型冠状病毒肺炎患者临床资料，所有患者符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第7版)的确诊标准。排除标准：①年龄<18岁；②入院前无明显感染症状，无法准确推算发病时间；③入院前1周内给予可能影响患者实验室检查的治疗，如集落细胞刺激因子和糖皮质激素；④入院前已经合并呼吸衰竭，需机械通气患者。

1.2观察指标和分组记录患者的一般资料、初始发病时间和症状、入院时间、入院后6 h内常见的与病毒感染和炎症激活相关实验室检查指标(包括外周血细胞分类计数、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、D-二聚体、C反应蛋白和降钙素原)，并记录患者的出院的临床分型和存活患者排毒时间。

患者最终的临床分型根据住院期间临床资料和《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)》的标准分为轻型、普通型和重型。具体诊断依据参见文献[2]。

根据患者发病至入院时间和最终的病情严重度进行分组：根据发病至收入院的时间分为发病≤7 d阶段和发病>7 d阶段；各阶段根据患者的临床分型分为轻症组(轻型和普通型)和重症组(重型和危重型)。

2 结 果

2.1 各组患者一般情况轻症组共84例(轻型患者4例、普通型患者80例)，重症组41例(重

型患者29例、危重型患者12例)。所有患者从发病至收入院时间为9(4，15)d。其中发病≤7 d阶段59例中，轻症组48例、重症组11例；发病>7 d阶段66例中，轻症组36例、重症组30例。除3名危重型患者死亡外，其余患者排毒时间为18(14，23)d，其中轻症组16(13，23)d，重症组21(17，25)d。

2.2不同阶段COVID-19患者的实验室检查特征在发病≤7 d的患者中，重症组患者D二聚体、C反应蛋白和乳酸脱氢酶异常升高的发生率显著高于轻症组，淋巴细胞/白细胞异常下降的发生率高于轻症组(P<0.05)；在发病>7 d患者中，重症患者白细胞计数和谷草转氨酶异常增高的发生率明显高于轻症患者，而淋巴细胞/白细胞异常下降的发生率亦高于轻症组(P<0.05)。不同阶段和严重度分组患者入院后6 h内的常用实验室检查的结果见表1。

表1 不同阶段新冠病毒感染患者的实验室检查分析Table 1 Result of laboratory tests of COVID-19 patients at different stages

2.3不同阶段重症转化患者实验室指标的回归分析多因素Logistic回归分析结果提示，发病≤7 d患者的C反应蛋白升高(OR=1.070,95%CI:1.017～1.126)是重症转化的独立危险因素；而发病>7 d患者的淋巴细胞计数下降(OR=0.095,95%CI:0.020～0.439)和谷草转氨酶升高(OR=1.056,95%CI:1.005～1.109)是重症转化的独立危险因素。

3 讨 论

新型冠状病毒传播力强，呈大规模暴发性流行，且病死率远高于一般流感。及早识别重症转化患者，并采取针对性的防治措施，不仅有助于提高救治效率，节约医疗成本，亦可能有助于提高救治成功率。但由于新型冠状病毒对人体非特异性和特异性免疫功能的抑制，相当一部分重症新型冠状病毒肺炎患者在其发病初期病情进展却很隐匿[8]。部分文献资料显示，重症新冠肺炎患者入院时发热超过38 ℃者仅占11%，重症COVID-19患者从发病到收住ICU的中位时间可达12 d[2-4]；而同为冠状病毒感染重症中东呼吸综合征患者从发病到需机械通气的中位时间仅为7 d，入住的时间更早[9]。因此单纯通过临床表现快速识别重症转化患者有一定困难，通过一些可以在急诊检验室实施的简便、快速的实验室指标快速识别重症转化患者，对提高救治效率和成功率有一定意义[4-5]。

实验室检查的异常特征本质为疾病导致的病理生理改变。如前文所述，发病7 d后患者的免疫应答和病毒播散状态可能出现变化。本研究结果提示重症新型冠状病毒患者发病早期(7 d内)淋巴细胞计数显著减少，提示新冠病毒感染后患者的特异性免疫功能可能受抑制；而7 d后无论轻症或是重症患者的淋巴细胞计数均有升高，淋巴细胞计数异常下降的患者比例均明显下降，这不仅和已发表的临床观察一致，也和既往对冠状病毒感染后机体的免疫反应的观察相符[10]。而这些病理生理改变将导致实验室检查特征的变化，并可能影响其与患者重症转化之间的关系：在发病≤7 d的重症患者中，D二聚体、C反应蛋白和乳酸脱氢酶异常升高的发生率显著高于轻症患者，C反应蛋白是重症转化的独立危险因素。C反应蛋白和D二聚体的升高可能与炎症反应激活和病毒侵犯导致血管内皮受损、凝血系统激活和微血栓的形成有关，提示发病早期患者体内过强的炎症反应可能是导致患者向重症转化的原因[11]。在发病>7 d的患者中，重症患者白细胞计数和谷草转氨酶异常增高的发生率明显高于轻症患者，淋巴细胞计数下降和谷草转氨酶升高为重症转化的独立危险因素。淋巴细胞与细胞免疫和体液免疫等特异性免疫密切相关，提示在这一阶段患者的特异性免疫功能低下，体内的病毒持续高水平复制和可能由此引发的非特异性免疫活动的过度激活是患者重症转化的原因[12]。

本文描述了重症转化新型冠状病毒肺炎患者在发病后不同时间段的实验室特征，不仅对于在不同阶段快速甄别可能发生重症转化的患者有意义，而且对不同阶段患者的重症转化防治有一定指导意义。对于发病≤7 d的患者而言，过度的炎症激活是导致其出现重症转化的危险因素。为防止患者向重症转化，在治疗中应强调控制患者的过度炎性反应，这或许对糖皮质激素等药物的使用时机有参考价值；而对于发病>7 d的患者，为防治其重症转化应着重强调患者免疫功能尤其是特异性免疫功能的修复和保护。

本研究存在2项不足之处：分组中发病≤7 d的患者较早住院并接受了规范的治疗，可能对病情转归产生更显著的影响，进而影响基于此的重症转化高危因素的分析；虽然在入选患者时已经排除了出现呼吸衰竭、需机械通气患者，但仍有可能存在部分临床表现不明显，血气分析或CT影像检查等资料尚未完善的重型和危重型患者在入院时未能察觉，可能对重症转化高危因素的分析产生一定干扰。

综上所述，新冠病毒肺炎患者的实验室检查特征对于判断其重症转化有帮助，发病≤7 d的患者C反应蛋白的异常增高具有早期预警重症患者的作用，此阶段过度激活的炎症反应可能是导致重症转化的原因；而发病>7 d患者的淋巴细胞计数下降和谷草转氨酶升高更能提示重症转化可能，一定程度上说明在这一阶段更应关注患者的免疫功能的维护。因此，临床利用这些指标判断和防治重症转化时需结合患者所处的病程时间阶段。