附录

附录1结直肠癌肝转移的诊治流程

图1 结直肠癌确诊时肝转移的诊断

图2 结直肠癌肝转移的预防

图3 结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗(转移灶可切除)

图4 结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗(转移灶不能切除)

图5 结直肠癌根治术后发现的肝转移的治疗

图6 不可切除结直肠癌肝转移的化疗

附录2推荐级别的分类

推荐分级证据水平证据A1aRCTs的系统综述1b单项RCT(95%CI较窄)1c全或无,必须满足以下要求①传统方法治疗后全部致残或治疗失败,而新方法治疗后,部分患者存活或治愈②传统方法治疗后许多患者死亡或治疗失败,新方法治疗后,无死亡及治疗失败B2a队列研究的系统综述2b单项队列研究(包括质量较差的RCT,如随访率小于80%)2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单项病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5没有分析评价的专家意见

附录3 结直肠癌分期

美国癌症联合委员会 (AJCC)结直肠癌TNM分期系统(第8版,2017年)原发肿瘤 (T) Tx原发肿瘤无法评估 T0无原发肿瘤 Tis原位癌:黏膜内癌(侵犯黏膜固有层) T1肿瘤侵犯黏膜下层 T2肿瘤侵犯固有肌层 T3肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a肿瘤穿透至脏层腹膜(包括肿瘤所致肠道严重穿孔、肿瘤经炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面) T4b肿瘤与邻近器官或组织结构粘连,或直接侵犯其他器官或组织区域淋巴结 (N) Nx区域淋巴结无法评估 N0区域淋巴结无转移 N11～3枚区域淋巴结转移 (淋巴结中的肿瘤最大径≥0.2 mm),或存在癌结节而淋巴结阴性 N1a1枚区域淋巴结转移 N1b2～3枚区域淋巴结转移 N1c无区域淋巴结转移,但肿瘤在浆膜下、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁或直肠系膜组织中种植 N24枚或4枚以上区域淋巴结转移 N2a4～6枚区域淋巴结转移 N2b7枚或更多的区域淋巴结转移远处转移 (M) M0无远处转移 M1有远处转移 M1a转移局限在单个器官或部位(如肝脏、肺、卵巢,非区域淋巴结转移),无腹膜转移 M1b转移超过1个器官或部位,无腹膜转移 M1c转移至腹膜表面,伴或不伴其他器官或部位转移分期分组 分期TNMDukes分期MAC 0TisN0M0—— ⅠT1N0M0AA T2N0M0AB1 ⅡAT3N0M0BB2 ⅡBT4aN0M0BB2 ⅡCT4bN0M0BB3 ⅢAT1～2N1/N1cM0CC1 T1N2aM0CC1 ⅢBT3～4aN1/N1cM0CC2 T2～3N2aM0CC1/C2T1～2N2bM0CC1 ⅢCT4aN2aM0CC2 T3～4aN2bM0CC2T4bN1～2M0CC3 ⅣA任何T任何NM1a—— ⅣB任何T任何NM1b—— ⅣC任何T任何NM1c——组织学分级 (G) Gx分化程度不能被评估 G1高度分化 G2中度分化 G3低度分化 G4未分化

附录4临床危险评分(CRS)

CRS包括以下5项参数，每符合1项计1分(0～2分为CRS低评分，3～5分为CRS高评分)：(1)原发肿瘤淋巴结阳性；(2)同时性肝转移或原发灶切除后无病生存时间<12个月；(3)肝转移肿瘤数目>1；(4)术前CEA>200 ng/mL；(5)转移肿瘤最大径>5 cm。

附录5分子靶向药物简介

在无法达到NED状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效[305-307]，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用[308-311]。目前中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物有如下几种。

(1)西妥昔单抗

西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果[312-316]。但是西妥昔单抗只对RAS基因野生型患者治疗有较好的效果，而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效[317-319]。BRAF突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关[315,320-323]。

目前认为可以与西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI[217,312,324]，不建议将其与CapeOX或5-FU注射方案联用[323]，且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议[325]。约3%的患者在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。

含西妥昔单抗的方案：①西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2静脉滴注，时间为120 min；然后每周250 mg/m2，时间为120 min，联合FOLFIRI或FOLFOX；②西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2静脉滴注，时间为120 min，然后每2周500 mg/m2，时间为120 min，联合FOLFIRI或FOLFOX。

(2)贝伐珠单抗

贝伐珠单抗为人源VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果[326-329]。贝伐珠单抗在肿瘤进展后二线治疗中的疗效也得到证实[329-333](3b类证据，B级推荐)。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后1次贝伐珠单抗使用后的6～8周[186,334-336]。

含贝伐珠单抗的方案：①贝伐珠单抗5 mg/kg 静脉滴注，每2周重复，联合5-FU或FOLFOX或FOLFIRI；②贝伐珠单抗7.5 mg/kg 静脉滴注，每3周重复，联合CapeOX。

(3)瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者，初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益[337]，但仍需更多的临床研究证实。瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。

目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗VEGF治疗，抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者[255,338]。

瑞戈非尼用法：160 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重复。

(4)呋喹替尼

呋喹替尼也是一种口服TKI，高度选择性抑制VEGFR (1、2、3)3种亚型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。全国多中心FRESCO研究[256]发现，对于二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼单药治疗显著延长生存期，且安全性良好，不良反应可控。呋喹替尼常见的严重不良反应为高血压、手足综合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。

呋喹替尼用法：5 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重复。

附录6化疗方案

5-FU/LV

(1)LV 500 mg/m2静脉滴注2 h，每周1次，共6次；5-FU 500 mg/m2在LV滴注开始1 h后静脉注射，每周1次，共6次。

(2)5-FU 370～400 mg/m2+LV 400 mg/m2每日1次，共5次，每28天重复。

卡培他滨

1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重复。

FOLFOX

mFOLFOX6

奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；LV 400 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；5-FU 400 mg/m2静脉注射，第1天，然后按1 200 mg·m-2·d-1持续滴注2 d(总量 2 400 mg/m2，总时长46～48 h) 。每2周重复。

CapeOX

奥沙利铂130 mg/m2，第1天；卡培他滨850～1 000 mg/m2，每日2次，持续14 d。每3周重复。

FOLFIRI

(1)伊立替康180 mg/m2静脉滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2与伊立替康同时滴注，持续时间相同，第1天和第2天；5-FU 400 mg/m2静脉注射，然后按600 mg/m2持续静脉滴注22 h，第1天和第2天。每2周重复。

(2)伊立替康180 mg/m2静脉滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2与伊立替康同时滴注，持续时间相同，第1天；5-FU 400 mg/m2静脉注射，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持续静脉滴注2 d(总量 2 400 mg/m2，总时长46～48 h)。每2周重复。

mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天；卡培他滨800 mg/m2，每日2次，持续14 d。每3周重复

FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，LV 400 mg/m2静脉滴注，第1天；5-FU 2 400 mg/m2持续滴注48 h，第1天开始。每2周重复。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102) 35 mg/m2(单次不超过80 mg)口服，每日2次，第1～5天和第8～12天，每28 d重复。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一种新型口服核苷类复方制剂。其中，曲氟尿苷能干扰癌细胞DNA合成，抑制细胞增殖；替匹嘧啶能抑制曲氟尿苷的代谢降解，维持有效血药浓度。国际多中心RECOURSE研究[257]和TERRA研究[257-258]均显示TAS-102可降低疾病进展风险和死亡风险。该药常见的不良反应以骨髓抑制为主，而手足综合征、腹泻等非血液学不良反应发生率较低。目前TAS-102已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。

雷替曲塞

雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注，每3周重复。

雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，能特异性抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞凋亡。目前已批准，当患者无法接受联合化疗时，将雷替曲塞单药用于治疗不适合5-FU/LV的晚期结直肠癌患者。其主要导致胃肠道、血液系统及肝功能相关不良反应。

附录7PD-1单抗免疫治疗

帕博利珠单抗 2 mg/kg，第1天，每3周重复。

纳武单抗 3 mg/kg，第1天，每2周重复。

特瑞普利单抗 3 mg/kg，第1天，每2周重复。

信迪利单抗 200 mg/次，第1天，每3周重复。

卡瑞普利单抗 200 mg/次，第1天，每2周重复。

附录8直肠癌的联合放化疗

直肠癌放疗剂量总量45～54 Gy，采用常规分割剂量(通常为35 d)，同时接受如下化疗方案。

(1)不伴肝转移：卡培他滨850～1 000 mg/m2，每日2次，每周5 d。

(2)伴有肝转移：①奥沙利铂每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1～40天。②伊立替康50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1～33天。③奥沙利铂每周第1天 60 mg/m2，卡培他滨650 mg/m2每日2次，第1～5天，共6周。

附录9肝动脉和结直肠肿瘤区域联合灌注化疗

奥沙利铂 75 mg/m2，FUDR 650 mg/m2，丝裂霉素 8 mg/m2。

采用股动脉穿刺法(Seldinger法)，经动脉导管超选择插管至结直肠肿瘤主要的滋养动脉内，注入1/2化疗剂量；再超选择插管至肝固有动脉或肝肿瘤的滋养动脉内，注入1/2剂量。