参附注射液治疗急性心力衰竭的Meta分析及GRADE评价*

赵婷 ，曹雅雯 ，刘宇 ，王贤良 ，毕颖斐 ，毛静远 ，王帅

（1.天津中医药大学第一附属医院心血管科，天津 300381；2.天津中医药大学，天津 301617）

急性心力衰竭（AHF）是目前中国致死率高的主要心血管疾病之一，发病率呈逐年上升趋势[1]，目前针对此病的临床处理包括吸氧、减少回心血量、强心、利尿、扩血管等措施[2]，抢救成功率高，但是大多数患者的心功能恢复较差，生活质量严重降低。中医药治疗AHF的临床疗效已被逐渐认可，现有的临床研究已经证实了参附注射液可显著改善AHF患者的症状和血流动力学，提高抢救成功率[3-4]。由于近两年新增了较多关于参附注射液治疗AHF的临床研究，现有的此方面系统评价已不足以满足现阶段临床数据，本研究旨在对参附注射液联合西医常规治疗AHF的随机对照试验（RCT）文献进行有效性和安全性系统评价，以期为临床合理应用参附注射液治疗AHF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 1）研究对象：明确诊断为AHF或慢性心力衰竭急性发作期的患者。2）干预措施：对照组采用西医常规治疗，治疗组采用参附注射液联合西医常规治疗。3）结局指标：关键结局指标包括美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级改善率、Killip分级改善率、尿量、B型利钠肽（BNP）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），重要结局指标包括左心室射血分数（LVEF）、明尼苏达心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）积分，不重要结局指标包括中医症状积分、心力衰竭再住院率，安全性指标：不良事件。4）研究类型：RCT。5）不受发表时间限制，语言限中文、英文，病例资料完整。

1.1.2 排除标准 1）纳入的受试者包括先天性心脏病或肺源性心脏病或肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者。2）治疗期间使用含参附注射液以外的中药者。3）数据不完整或错误，无法进行数据合并者。4）重复发表的文献选取一篇。

1.2 文献检索策略 由两名研究者独立检索中、英文公开发表的研究。计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFangData）、PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库，检索时间均为建库—2018年12月31日。同时，手工追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：参附注射液、心力衰竭、急性心衰、喘证、水肿病；英文检 索 词 包 括 ：heart disease、Acute heart failure、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者分别独立筛选文献并提取信息，并交叉核对，如有分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定，达成一致。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具进行评价，项目包括：随机分配方法、分配方案隐藏、对研究对象及方案实施者采用盲法、对研究结果测量者采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。最终对文献偏倚风险作出“低”“高”“不确定”的判定。由两位研究者独立进行，然后交叉核对，若遇分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定，达成一致。

1.5 统计学方法 Meta分析采用RevMan 5.3版本软件进行。二分类数据采用相对危险度（RR）和其95%可信区间（CI）作为统计量；连续型数据采用均数差（MD）和其95%CI作为统计量。首先使用χ2检验和I2值对各研究间的异质性进行评估，若P＞0.1且I2≤50%，说明各研究间同质性较好，采用固定效应模型；若I2＞50%表明异质性明显，进一步对异质性来源进行分析，采用亚组分析或敏感性分析，若异质性仍较大则采用随机效应模型或描述性分析。

1.6 证据质量评价 应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量，根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面进行证据等级的评定，最终将证据质量分为A（高质量）、B（中等质量）、C（低质量）、D（极低质量）4级。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献2 590篇，经逐层筛选后，最终纳入文献43篇[5-47]，均为中文文献，文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的特征详见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.3 纳入研究的质量评价 9 项[5，12，18-20，29，40-41，43]研究采用了恰当的随机数字表法或投掷硬币产生随机数列，6 项[8，10，28，33-34，42]研究按照入院时间或治疗方案分组，余28项研究均未描述具体的随机方案产生办法。43项研究均未报告盲法的实施情况，但其中16 项[8，11，14，16，19-21，24-25，28-29，32，34，45-47]研究因结局指标的客观性，其测量结果几乎不受患者、试验者或结局评估者的影响，故盲法风险列为低偏倚风险。纳入研究的偏倚风险评价结果见OSID。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 NYHA心功能分级改善率 纳入19项研究[7，9-10，12-13，15，17，22-23，33，35-38，40-44]，各研究结果间异质性小（P=0.05，I2=36%），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示在改善AHF患者的NYHA心功能方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[RR=1.25，95%C（I1.19，1.31），P＜0.01]。根据不同剂量进行亚组分析，结果显示参附注射液40～80 mL组疗效最佳[RR=1.27，95%C（I1.20，1.35），P＜0.01]。见图2。

图2 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者NYHA分级改善率的Meta分析

2.4.2 Killip心功能分级改善率 纳入7项研究[5-6，18，27，30-31，39]，各研究结果间异质性小（P=0.19，I2=31%），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示在改善AHF患者的Killip心功能方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[RR=1.38，95%CI（1.24，1.53），P＜0.01]。见图3。

图3 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者Killip分级改善率的Meta分析

2.4.3 尿量 2项[8，28]研究结果间异质性小（P=0.35，I2=0%），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示在增加AHF患者尿量方面，参附注射液联合西医常规治疗疗效与西医常规治疗比较差异无统计学意义[MD=-35.95，95%CI（-137.11，65.21），P=0.49]。见图4。

图4 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者尿量的Meta分析

2.4.4 BNP 21 项[5-7，10，12-14，16，18-21，23，25-26，29，34-35，42，45-46]研究结果间异质性高（P＜0.000 1，I2=99%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在降低AHF患者BNP方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-266.83，95%CI（-337.73，-195.93），P＜0.01]。见图 5。

图5 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者BNP的Meta分析

2.4.5 NT-proBNP 8 项[8，11，22，24，28，32，43，47]研究结果间异质性高（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在降低AHF患者的NT-proBNP方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-965.00，95%CI（-1 900.74，-29.26），P=0.04]。见图 6。

图6 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者NT-proBNP的Meta分析

2.4.6 LVEF 23 项[5-6，9，11-14，16，20，23，26-29，33-34，39-40，42，44-47]研究结果间异质性高（P＜0.000 01，I2=85%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在提高AHF患者的LVEF方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=6.35，95%CI（4.91，7.80），P＜0.01]。见图7。

图7 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者LVEF的Meta分析

2.4.7 MLHFQ积分 纳入1项[43]研究，研究结果显示不同剂量组间异质性高（P=0.03，I2=79%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示在降低AHF患者的MLHFQ积分方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-20.34，95%CI（-32.80，-7.88），P=0.001]。

2.4.8 中医症状积分 纳入2项[26，35]研究，各研究结果间异质性小（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量，结果显示在降低AHF患者的中医症状积分方面，参附注射液联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-1.60，95%CI（-2.59，-0.61），P=0.002]。见图 8。

图8 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者中医症状积分的Meta分析

2.4.9 心力衰竭再住院率 纳入1项[28]研究，结果显示在降低AHF患者的心力衰竭再住院率方面，参附注射液联合西医常规治疗疗效与西医常规治疗相当[RR=0.50，95%CI（0.05，5.23），P=0.56]。

2.4.10 不良事件 15 项[5，10-11，13，15，19-20，26，28，30，38，40-41，45-46]研究报告了安全性，其中治疗组的不良事件发生率为4.37%，对照组的不良事件发生率为8.32%，定量分析显示各研究结果间异质性偏高（P=0.01，I2=58%），采用随机效应模型合并效应量，结果显示参附注射液联合西医常规治疗的不良事件发生率与西医常规治疗无统计学差异 [RR=0.62，95%CI（0.24，1.62），P=0.33]。见图 9。

图9 参附注射液联合西医常规治疗AHF患者不良事件发生率的Meta分析

3GRADE评价结果

参附注射液联合西医常规治疗AHF在改善中医症状积分方面证据质量为中等，在改善Killip心功能、减少尿量、降低心力衰竭再住院率方面证据质量为低，在改善NYHA心功能、降低BNP/NT-proBNP、提高LVEF、改善生活质量、安全性方面证据质量为极低。见表1。

表1 参附注射液联合西医常规治疗AHF证据概要表

4 讨论

4.1 参附注射液疗效 本研究共纳入43个RCT，共计3 193例患者，均为中文文献，研究结果显示，参附注射液联合西医常规治疗可显著改善AHF患者的心功能（NYHA/Killip），降低 BNP、NT-proBNP，提高LVEF，改善生活质量和中医症状积分，疗效均优于单纯西医治疗，安全性良好。在减少尿量、降低心力衰竭再住院率方面与西医治疗相当，其中BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 积分、不良事件5项结果组内异质性高，经敏感性分析，均未找到明确异质性来源。

4.2 方法学质量 本研究仅少数RCT描述了低风险的随机方案，所有RCT均未描述盲法的实施及分配隐藏情况，故本研究纳入RCT质量普遍较低。本研究的10个结局指标中：1）纳入RCT的随机方案、盲法及分配隐藏大多不详，故所有指标在偏倚风险方面均需降级。2）参附注射液的用药剂量及疗程多不一致，BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 积分、不良事件5个指标的临床异质性较大，故需降级。3）间接性方面，该降级因素与不一致性的临床异质性相似，为避免重复降级，故当出现剂量不一致时，择一降级。4）尿量、BNP、心力衰竭再住院率、不良事件的纳入指标总样本量不符合最优信息样本量，需降级。5）纳入研究大多为小样本RCT，虽然部分可见阴性结果，但仍不能完全否认发表偏倚的存在，故需降级。因此，依据GRADE标准，中医症状积分为中等质量证据，Killip心功能分级改善率、尿量、心力衰竭再住院率为低质量证据，NYHA心功能改善率、BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 积分、安全性为极低质量证据。由于关键结局指标的最低证据等级决定本研究的整体质量[48]，故本研究整体评价结果为极低质量。

4.3 局限性 本研究仅进行电子检索，且缺乏灰色文献资料，如未发表的研究资料，存在选择性偏倚的可能。纳入的RCT在临床设计、方法学等方面欠缺规范，造成一定的选择性偏移和实施偏移，在一定程度上影响本研究结果的可信度。纳入RCT样本量较小，随访时间较短，可能会影响结果的可信度。

综上所述，基于当前证据，参附注射液联合西医常规治疗AHF疗效显著，且严重不良反应较少，但证据质量普遍偏低，GRADE等级评价多为低或极低，偏倚风险高。若要进一步客观了解参附注射液与西医常规治疗的临床疗效及安全性，则需要进一步开展多中心、大样本、设计规范、评价远期疗效的RCT研究，并进行科学规范的研究报告。