加速康复外科理念在肝移植围术期应用效果的Meta分析

（福建省宁德市医院 普通外科，福建 宁德 352100）

加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念最早于1997年提出，其核心是为减轻炎症反应和加速患者康复的多学科合作模式。现已被证实在多学科应用安全有效[1-3]。与腹部外科其他患者相比，肝移植患者病情复杂，术前状态差，手术风险高。因此，在肝移植围术期ERAS应用较少。2016年发表的专家共识[4]为我国肝胆胰外科手术ERAS标准提供了参考意见，但ERAS理论在肝移植领域仍处于探索阶段[5]。本文通过检索相关研究，系统评价ERAS在肝移植患者围术期的应用效果，为临床具体实施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、维普网和万方数据，同时追踪相关参考文献，检索时间为建库至2020年7月8号。中文检索式：“加速康复外科”OR“快速康复外科”OR“快速通道外科”（#1）；“肝移植”OR“肝脏移植”（#2）。检索策略：#1 AND #2。英文检索词：MeSHTerms “Enhanced Recovery After Surgery”（#1）；MeSHTerms“Liver Transplantation”（#2），用“AND”连接，所有检索词均采用主题词和自由词相结合的方式进行。此外，检索了临床试验注册平台（h t t p s://c l i n i c a l t r i a l s.g o v）以及灰色文献（http://www.opengrey.eu），保证纳入文献的全面性和结论的准确性。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准⑴ 研究对象：行择期肝移植的患者，不考虑疾病类型；⑵ 干预措施：ERAS 组采用ERAS 管理（包括术前、术中和术后3个阶段），传统组采用传统围手术期管理方法；⑶ 研究类型：随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT）；⑷ 结局指标：文献有记录本研究所涉及的结局指标。

1.2.2 排除标准⑴ 评论、信件、讲座、或综述等无法提取研究数据的文献；⑵ 无法获得全文的文献；⑶ 对同一研究小组重复发表的文献，取更完整和最新的文献。

1.3 数据提取

1.3.1 基本信息第一作者、出版时间、文献类型、病例数、性别、平均年龄和疾病类型。

1.3.2 结局指标⑴ 主要结局指标：术后总并发症、术后出血、术后排斥反应、胸腔积液等并发症发生率，住院时间、ICU 治疗时间、满意度评价；⑵次要结局指标：手术时间、术中失血量、无肝期和首次排气时间。

1.4 文献质量评价

RCT采用Cochrane风险偏倚评估方法评价，内容包括：随机序列的产生方法、分配隐藏方法、盲法、数据完整性、是否选择性报告结果以及是否存在其他来源偏倚。若满足以上所有条件评为A级，表示低度偏倚；均不满足评为C级，表示高度偏倚。介于两者之间，则评为B级[6]。CCT采用Newcastle-Ottawa Scale量表（NOS量表）评价。内容包括：研究对象选择（4分），组间可比性（2分）和结果指标（3分），总分共计9分，6分以上可认为质量较好[7]。以上步骤均有2名研究者独立进行并交叉核对，如有分歧，则通过讨论或第三方协助判断。

1.5 统计学处理

使用Stata1 6.0 软件对纳入数据进行分析。连续资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）作为合并统计量；二分类资料采用风险比（odds ratio，OR）作为合并统计量；所有统计量均计算95%可信区间（confidence interval，CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。χ2检验分析各研究间的异质性，若为同质性研究（P ＞0.1 0，I2＜50%），则采用固定效应模型（fixed-effect model，FE）；反之，则采用随机效应模型（random-effect model，RE）。对于异质性较大的结局指标，采用逐个剔除法进行敏感度分析。根据研究类型的不同进行亚组分析。漏斗图、Egger检验、Begg检验及剪补法进行发表偏移检验。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本特征及文献质量评价

共检索文献180篇，最终纳入21篇[8-28]共2 136例患者，其中ERAS组1 008例，传统组1 128例；RCT研究13篇，CCT研究8篇。此外，侯妙珍等[29]研究未报道本研究所涉及的结局指标，张萍等[30]研究未提供具体数据，故排除。文献筛选流程见图1。纳入文献基本情况和文献质量评价结果见表1-2。纳入文献的ERAS项目见表3。

图1 文献筛选流程Figure1 Literature screening process

2.2 术后并发症

2.2.1 术后总并发症共13篇[8-13,16,19-21,24,27-28]报道（RCT 10篇，CCT 3篇）、1 131例患者纳入分析。各研究之间无明显异质性（I2=0%，P=0.786），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，ERAS 组术后总并发症发生率明显低于传统组（OR=0.31，95% CI=0.22～0.43，P＜0.001）。进一步行亚组分析结果显示，RCT研究和CCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（RCT：OR=0.29，95% CI=0.19～0.46，P＜0.001；CCT：OR=0.32，95% CI=0.19～0.54，P＜0.001）（图2）。

2.2.2 其他并发症对各种并发症的Meta分析结果见表4，其中ERAS 组术后排斥反应（OR=0.26，95% CI=0.13～0.53，P＜0.001）、胸腔积液（OR=0.31，95% CI=0.17～0.57，P＜0.001）、胆汁漏（OR=0.19，95% CI=0.05～0.65，P=0.008）、感染（OR=0.28，95% CI=0.16～0.50，P＜0.001）和肺部感染（OR=0.53，95% CI=0.33～0.86，P=0.010）并发症发生率明显低于传统组。其余并发症发生率在两组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 纳入文献基本情况和文献质量评分表Table1 Characteristics of the included studies and quality assessment

表2 纳入RCT研究的质量评价Table2 Quality assessment of the included RCTs

表3 纳入文献的ERAS项目Table3 The ERAS iterms of the included literature

图2 两组患者术后总并发症比较的森林图Figure2 Comparison of total postoperative complications between the two groups

表4 ERAS 组和传统组术后其余并发症发生率比较Table4 Comparison of other complications after operation between ERAS group and traditional group

2.3 治疗时间

2.3.1 住院时间共15篇[8-10,12-17,21-25,28]报道（RCT 7篇，CCT 8篇），1 776例患者 纳 入分析。各研究之间存在明显异质性（I2=73.4%，P＜0.001），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，ERAS组住院治疗时间明显短于传统组（WMD=-5.76，95% CI=-6.89～-4.63，P＜0.001）。亚组分析显示，RCT研究和CCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（RCT：WMD=-5.53，95% CI=-5.94～-5.13，P＜0.001；CCT：WMD=-5.82，95% CI=-7.96～-3.68，P＜0.001），且RCT研究无异质性（I2=0%，P=0.826）（图3A）。

2.3.2 ICU治疗时间共12篇[8-10,12,14-15,17,19-20,22-24]报道（RCT 4篇，CCT 8篇），539例患者纳入分析。各研究之间存在显著异质性（I2=95.8%，P＜0.001），采用随机效应模型进行分析。结果显示，ERAS组ICU治疗时间明显短于传统组（WMD=-2.26，95% CI=-3.21～-1.31，P＜0.001）。亚 组分析结果显示，RCT研究和CCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（RCT：WMD=-4.01，95% CI=-4.63～-3.39，P＜0.001；CCT：WMD=-1.66，95% CI=-2.71～-0.62，P=0.002），且RCT研究无异质性（I2=0%，P= 0.806）（图3B）。

2.4 满意度

共有4篇[18,21,26-27]RCT研究，402例患者纳入分析。其中，宋理等[21]采用自制的患者满意度百分制调查问卷对两组患者进行评分。聂月霞等[18]和殷秀碧等[26]也均采用百分制问卷，但均未说明所使用的评分问卷的出处。赵云峰等[27]采用“满意”和“不满意”的二分类变量对两组患者进行评价。由于各研究间所使用满意度评价方式差别较大，故进行描述性分析。4篇研究均显示ERAS组满意度评价高于传统组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 术中指标

2.5.1 手术时间共10篇[8-9,11-12,14,19-20,22-24]报道（RCT 5篇，CCT 5篇），1 420例患者纳入分析。各研究间存在明显异质性（I2= 92.2%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，ERAS组手术时间明显短于传统组（WMD=-41.07, 95% CI=-67.82～-14.32，P=0.003）。亚组分析结果显示，RCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（WMD=-73.88，95% CI=-83.00～-64.77，P＜0.001）， 且无异质性（I2=0%，P=0.966）；而 在CCT研究中差异无统计学意义（WMD=-9.69，95% CI=-38.12～18.74，P=0.504）（图4A）。

2.5.2 术中失血量共8篇[8-9,11-12,20,22-24]报道（RCT 4篇，CCT 4篇），931例患者纳入分析。各研究之间存在明显异质性（I2=95.0%，P＜0.001），采用随机效应模型进行分析。结果显示，ERAS组术中失血量明显少于传统组（WMD=-794.67, 95% CI=-1302.96～-286.39，P=0.002）。亚组分析显示，RCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（WMD=-1332.17，95% CI=-1512.04～-1152.30，P＜0.001），且 无异质性（I2= 0%，P=0.468）；而在CCT研究中差异无统计学意义（WMD=-224.43，95% CI=-478.73～29.88，P=0.084）（图4B）。

2.5.3 无肝期共8篇[8-9,11-12,14,19-20,23]报道（RCT5篇，CCT 3篇），920例患者纳入分析。各研究之间存在明显异质性（I2=95.7%，P＜0.001），采用随机效应模型进行分析。结果显示，ERAS组术中无肝期明显短于传统组（WMD=-5.78，95% CI=-11.50～-0.0，P=0.047）。亚组分析显示，RCT研究的结果与总体研究的结果基本一致（RCT：WMD=-11.19，95% CI=-13.02～-9.33，P＜0.001），且无异质性（I2=0%，P=0.763）；而在CCT研究中差异无统计学意义（CCT：WMD=2.28，95% CI=-1.44～-6.01，P=0.229）（图4C）。

图3 两组患者比较的森林图 A：住院时间；B：ICU 治疗时间Figure3 Comparison of treatment time between the two groups A:hospital stay;b:ICU treatment

图4 两组患者术中指标比较的森林图 A：手术时间；B：术中失血量；C：无肝期Figure4 Comparison of the intraoperative variables between the two groups A:Operative time;B:Intraoperative blood loss;C:Anhepatic stage

2.6 敏感度分析和发表偏倚

住院时间、ICU治疗时间、手术时间、术中失血量和无肝期等结局指标存在明显异质性，故对其进行敏感度分析。通过逐一排除不同研究的方法进行，发现结论均未发生变化，说明结果的稳定性较好。住院治疗时间是本Meta分析的主要结局指标，且纳入研究最多，对其进行发表偏倚检验显示，漏斗图分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚（图5）。Begg检验（P=0.276）和Egger检验（P=0.519）结果显示不存在发表偏移。因此，采用剪补法进一步验证，以调整潜在的发表偏倚。然而，住院时间合并结果在修补法调整前后无变化，表明发表偏倚不影响Meta分析的最终结论。按以上方法对其余指标（纳入研究数＞6）进行发表偏移检验，均无发表偏移存在。

图5 住院治疗时间的漏斗图Figure5 The funnel plot of hospitalization time

3 讨 论

ERAS是一个需要麻醉医生、外科医生、康复治疗师、护士、家属及患者本人积极参与的共同协作过程。其主要包括围术期ERAS路径宣教、术前不常规胃肠道准备、不常规置尿管和胃管或早期拔除尿管和胃管、多模式疼痛管理、口服碳水化合物、控制性输液、术中保暖、术后早期饮水及进食、术后早期下床活动等措施[31]。ERAS的应用能提高护理工作的质量，降低手术创伤对患者引起的应激反应，加快患者康复[32]。例如，肝切除患者围术期中应用ERAS可减少术后并发症发生率，缩短术后住院时间，促进患者术后恢复[33]。

近年来，随着ERAS理念的逐渐成熟，国内外学者相继将ERAS应用到肝移植围手术期的护理工作中。实践发现，与其他全麻患者相比，肝移植患者手术创伤较大、手术时间较长、接受的供体肝脏温度较低，因此更容易出现术中低温。ERAS措施中的术中保暖，可预防低温导致的组织缺氧、免疫抑制、蛋白质消耗增加、凝血功能异常、术中失血增加等不良后果[34]。此外，术中保暖尚可促进麻醉剂在体内的代谢，缩短麻醉恢复时间、插管时间和ICU时间[35]。不常规置尿管和胃管、多模式疼痛管理、术后早期下床活动等ERAS措施，均有利于患者的恢复，降低术后并发症的发生率。有研究[36]对肝移植术中应用快速康复外科进行Meta分析，但仅纳入5篇文献，因此所得出的结论需要更多研究予以验证。本研究通过对21篇相关文献进行Meta分析发现，相比于传统组，ERAS可降低术后总并发症、排斥反应、胸腔积液、胆汁漏、感染和肺部感染并发症发生率，缩短住院时间、ICU治疗时间、手术时间和无肝期，减少术中失血量，提高患者满意度。

本研究也存在一些局限性。首先，大多数RCT文章未详细描述随机化和分配隐藏的方法，且没有进行双盲试验以避免主观判断引起的偏差。其次，各项研究ERAS具体实施方案的差异，可能对某一特定的结局指标造成影响。此外，绝大部分文献未明确肝移植手术方式，或将不同手术方式和不同疾病类型的人群均纳入分析，因此未能进行亚组分析。随着肝移植技术成熟和普及，未来会有更多高质量RCT研究，使分析结果得到进一步验证。

综上所述，ERAS在肝移植术中应用是安全有效并可行的，为肝移植围术期护理工作的决策提供了理论依据，可以在临床推广应用。