药用中硼硅玻璃注射剂瓶脱片风险分析

江苏省医疗器械检验所 江苏 南京 210019

药用玻璃容器在包装药物时，随接触时间的增加，药物可能会对玻璃内表面的耐受性产生影响，甚至产生脱片，引发安全性问题[1]。李烨等[2-3]发表了药用玻璃容器内表面耐受性研究。陈超等[4]利用SEM-EDS研究了碱性药物对低硼硅玻璃注射剂瓶内表面的侵蚀。文献表明[5-7]，玻璃的侵蚀由离子交换和网络离子解体两种反应机理导致，在反应的过程中两种反应机理可能兼而有之。通常，在侵蚀的最初阶段，玻璃中的R+离子与溶液中H+（或H3O+）离子进行离子交换，倒置溶液中OH-离子浓度增加，溶液的pH值也随之增加，在这一阶段SiO2富集薄膜形成，当溶液中OH-离子增加到一定浓度时，OH-离子对玻璃网络的侵蚀速度加剧，导致形成的薄膜融化殆尽形成侵蚀，进而出现脱片。

目前市场上主要注射剂包装有管制注射剂瓶和模制注射剂瓶两种。相比于管制瓶，模制瓶耐水性好，但是瓶壁厚薄不均匀，影响对药液的观测，因此小容量注射剂主要使用管制瓶作为包装。药品一致性评价工作中，我们发现有部分原研药使用的是模制瓶包装，一直到效期玻璃瓶内壁都未出现明显侵蚀，国内仿制药使用管制瓶包装后，放置一段时间后玻璃瓶内壁会出现明显侵蚀，并且随着时间的延长，侵蚀反应程度加剧。这表明模制瓶可能比管制瓶具有更低的脱片风险。本文对药用中硼硅管制瓶和中硼硅模制瓶进行相关模拟实验，对比二者的脱片风险程度并结合生产工艺加以分析。

1 实验仪器与试剂

1.1 样品

选取国内同一厂家生产的中硼硅玻璃管制注射剂瓶和中硼硅玻璃模制注射剂瓶作为实验样品。

1.2 实验主要仪器和试剂

实验所用主要仪器为扫描电子显微镜（SEM）ZEISS EVO 10-能谱仪（EDS）OXFORD和电感耦合等离子体质谱仪（ICPMS）Thermo ICAP Q。实验所用主要试剂均为国药集团化学试剂有限公司生产。

2 实验方法

根据美国药典（＜1660>玻璃内表面耐受性评估指南）推荐的三种加速脱片的介质和条件（表1）下进行模拟试验。

表1 加速脱片的介质和条件

配置三种模拟试液：①0.9% KCl溶液，用KOH调节pH至8.0；②3%枸橼酸钠溶液，用NaOH调节pH至8.0；③20mM甘氨酸溶液，用NaOH调节pH至10.0。

取一定数量玻璃瓶（总装样量100 mL），清洗晾干后分别装入0.9%KCl溶液至瓶颈部位，封口，放入高温灭菌器，1210C高温灭菌2小时，取出冷却至室温后，取瓶内溶液置于聚四氟乙烯容器中待测，玻璃瓶用纯水清洗后待测。

分别用3%枸橼酸钠溶液（80℃烘箱放置24小时）和20mM甘氨酸溶液（50℃烘箱放置24小时）处理玻璃瓶，取瓶内溶液置于聚四氟乙烯容器中待测，玻璃瓶洗净后待测。

3 结果与讨论

3.1 扫描电镜（SEM）结果讨论

按照0.9% KCl溶液、3%枸橼酸钠溶液、20mM甘氨酸溶液处理后样品检测的顺序，对十个品种的玻璃瓶样品进行扫描电镜的检测，结果如图1、图2所示。

中硼硅管制注射剂瓶电镜结果（图1）显示中硼硅管制注射剂瓶在模拟液处理条件下，内表面均出现不同程度的侵蚀；中硼硅模制注射剂瓶电镜结果（图2）显示中硼硅模制瓶在相同处理条件下内表面没有出现明显的变化。

图1 中硼硅玻璃管制注射剂瓶

图2 中硼硅玻璃模制注射剂瓶

3.2 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）结果讨论

玻璃瓶发生侵蚀反应后，骨架中主要元素向溶液浸出，用ICP-MS检测模拟液中Si、B、Al元素的浸出量可以反映出玻璃侵蚀脱片程度的高低。表2结果可以看出，相比于中硼硅管制注射剂瓶，模制瓶在三种模拟液条件下，Si、B、Al元素的浸出量都更低，表明在相同处理条件下，模制瓶比管制瓶更耐侵蚀。这一结果与扫描电镜结果相一致。因此可认为中硼硅模制注射剂瓶比中硼硅管制注射剂瓶更耐侵蚀，脱片风险更低。

表2 元素浸出量检测结果

3.3 能谱（EDS）结果讨论

玻璃的耐侵蚀脱片能力与其结构具有很大关联，当玻璃以纯SiO2形式存在时，其按四面体的形式顶角相连而组成三维网络结构，此时O/Si=2，玻璃的结构此时最稳定不易于外界发生反应。将R2O、RO等氧化物引入玻璃结构之后形成二元甚至多元体系。由于O/Si比增加，原本的三维骨架被破坏，硅氧四面体组成的网络发生部分断裂，玻璃性能发生改变，更易与外界发生相关反应从而造成侵蚀和脱片现象。利用能谱（EDS）对中硼硅模制注射剂瓶和中硼硅管制注射剂瓶进行玻璃表层元素定量检测，结果（见表3）表明中硼硅玻璃管制注射剂瓶表层O/Si=5.66，中硼硅玻璃模制注射剂瓶表层O/Si=1.71。相比于最稳定O/Si=2的结构，管制瓶比模制瓶SiO2骨架的破坏程度更高，因此在相同模拟条件下，管制瓶比模制瓶更容易与外界发生反应，产生侵蚀和脱片。

表3 EDS玻璃表层元素定量结果

4 结束语

①SEM与ICP-MS结果显示，中硼硅玻璃模制注射剂瓶相比于中硼硅玻璃管制注射剂瓶具有更好的耐侵蚀性能，脱片风险低；②EDS结果显示，中硼硅玻璃模制注射剂瓶表面的O/Si比值更接近纯SiO2玻璃的O/Si比值，表明模制注射剂瓶品种相比于管制瓶，硅氧四面体结构更趋向于完整，不易与外界发生反应，因此脱片风险更低。

结合上述结论，表明管制玻璃瓶由于二次加工过程中硼与碱金属元素的挥发，导致玻璃结构被破坏程度更高，更易与外界发生化学反应，进而产生玻璃的侵蚀和脱片。