我院3种以上抗精神病、抗抑郁药物联合应用情况调查及原因分析

段凰

近年来，医院与省精神卫生中心及各县(市)区精神卫生机构成立省、市、县三级精神卫生医联体，成立姚志剑博士团队(抑郁症)及狄晴博士团队(癫痫病)2个名医工作室、医学睡眠诊疗中心、癫痫病诊疗中心，均获得良好社会效益。近几年住院精神疾病患者临床用药存在各地医疗卫生政策、医师用药习惯、可获得药物种类及接受教育训练等因素的影响，提示在抗精神病、抗抑郁药物联用方案选择方面存在差异。我院目前住院患者联合用药现象发生了哪些变化？使用现状如何？有哪些变化趋势？由哪些原因造成？医院的发展、门诊量的扩大、新的相关工作人员加入，医嘱是否发生变化，药物联用是否上升，医嘱的类型是否改变，均需临床调研，而分析这些问题尤为重要。本调查为加强落实抗精神病药物医嘱点评制度、了解我院目前抗精神病、抗抑郁药物联合用药过程中患者临床症状、社会功能和服药依从性，以及存在的问题进行调查分析、总结。通过对精神疾病患者在住院期间联合用药的发生率、使用情况及变化趋势进行汇总及分析与之相关的影响因素，为精神科医师提供参考数据，进一步提高临床医师联合用药的规范性，使患者安全有效、经济、合理地用药，真正实现“以患者为中心”的服务理念。现报道如下。

1 资料与方法

通过医院住院电子病历数据库采集2018年1-12月江苏省盐城市第四人民医院出院的精神疾病患者2 972例，由临床药学室负责每月查取出院患者在院期间使用3种以上抗精神病、抗抑郁药物的医嘱，年龄16～80岁，性别不限，病程<5年，地域不限，能够坚持随访，找出三联使用抗精神病、抗抑郁药物的影响因素及趋势分析点评，对精神专科药物联用情况进行分析。

2 结果与分析

2.1 类型分布及精神专科药物联用率 2018年1-12月我院总出院3 369例，其中精神科出院2 972例，由于疗效不好换药20例，药物不良反应所致脱落3例。服用3种以上抗精神病、抗抑郁药物联用69例，占总数的2.05%，占精神科总数的2.32%，提示3种以上抗精神病、抗抑郁药物联合的使用率偏低。69例患者中男40例(57.97%)，女29例(42.03%)，年龄19～80岁，平均住院时间48 d。见表1。患者病程较长，与我院专科医院的精神患者特殊病情，趋于慢性化和难治化，且重性精神疾病患者、“三无”精神病患者及“流浪乞讨”智障患者住院时间较长有关。

表1 2018年1-12月服用3种以上抗精神病、抗抑郁药物的医嘱情况分析 (例)

2.2 抗精神病药联用分布 八病区(医学睡眠科)抗精神病药物联用最多，为23例，其中中度抑郁发作6例、重度抑郁发作8例、焦虑障碍3例、睡眠呼吸暂停综合征和恶劣心境各2例等；四病区(精神二科)抗精神病药物联用较多，为16例，其中精神分裂症11例、双相情感障碍不伴有精神病症状躁狂发作2例、中度抑郁发作1例、重度抑郁发作1例等；二病区(老年精神科)抗精神病药物联用11例，其中中度抑郁发作5例、重度抑郁发作3例、精神分裂症2例等；六病区抗精神病药物联用8例，均为精神分裂症(包括偏执型、残余型、未分化型)；五病区抗精神病药物联用5例，均为精神分裂症；三病区抗精神病药物联用3例，其中中度抑郁发作1例、重度度抑郁发作1例、精神分裂症1例；九病区抗精神病药物联用2例，均为焦虑障碍；七病区抗精神病药物联用1例，为中度抑郁发作。见表2、表3。

表2 2018年1-12月服用3种以上抗精神病、抗抑郁药物分布情况

表3 2018年1-12月服用3种以上抗精神病、抗抑郁药物的诊断构成情况

2.3 抗精神病药物联用情况 我院抗精神病药联用中按由高到低的次序为喹硫平33例、米氮平18例、度洛西汀17例、氯氮平16例、帕罗西汀15例、奥氮平13例、利培酮10例、西酞普兰和舒必利各9例、氨磺必利8例、氟伏沙明7例、氯丙嗪6例、文拉法辛和帕利哌酮各5例、舍曲林、齐拉西酮和阿立哌唑各4例、氟哌噻吨/美利曲辛和氟哌啶醇片各3例、奋乃静2例、氯丙米嗪、氟西汀和多塞平各1例。其中有1例服用4种以上抗精神病、抗抑郁药物联用。见表4。

表4 2018年1-12月服用3种以上抗精神病、抗抑郁药物的诊断构成情况

3 讨 论

我院是一所三级甲等精神病医院，承担着全市精神病防治及技术指导、民政部门优抚精神病患者的诊治康复、“三无”精神患者及“流浪乞讨”智障患者的收治救助和强制医疗精神障碍患者的救治，由于工作方向的专一性，相对来说我院的病种较综合医院少，医嘱单一简单。通过回顾性调查我院药剂科临床药学室2018年1-12月的所报告的“3种以上抗精神病、抗抑郁药物联用明细表”共12份，发现我院住院患者治疗期间3种以上抗精神病、抗抑郁药物联用的主要问题，寻找原因，解决问题，为医师临床工作提供一定的理论参考价值，有助于提高临床联合用药的合理性和规范性。

3.1 精神疾病临床常用药物及不良反应 抗精神病药物中, 氯丙嗪、舒必利、奋乃静及氟哌啶醇是出现较早的药物, 而目前临床上使用得抗精神病药物多是喹硫平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、帕利哌酮及齐拉西酮等。抗抑郁药的常用药物多为西酞普兰、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛及米氮平等。由于精神科药物治疗时间长，不良反应发生的频率也较高。抗精神病药物不良反应包括头晕、嗜睡、锥体外系反应、内分泌紊乱、恶性综合征和心血管系统的不良反应等。在抗精神病药物中,氟哌啶醇主要是锥体外系反应，氯丙嗪不良反应则主要是心血管系统及肝脏的毒性较强, 而非典型抗精神病药多见的不良反应有静坐不能。利培酮震颤及肌张力障碍发生率较高，乏力在利培酮、奥氮平中较多见。奥氮平嗜睡、头晕、便秘、口干及体质量增加发生率较高。抗抑郁药物在心血管系统中,可引起心律加快、体位性低血压，及胃肠道反应、头痛及睡眠障碍等不良反应[1]。

3.2 抗精神病药联用的现状及趋势 精神分裂症、抑郁症是常见的重性精神疾病，患者常需住院治疗，而药物治疗是住院期间治疗的主要手段。在药物治疗中尽管各国发布了治疗指南优先推荐单一使用抗精神病药物，一般将联合使用作为最后一级推荐[2]。然而在临床实际治疗中联合使用多种抗精神病、抗抑郁药物的现象普遍存在，并且调查发现联合使用率在逐年上升[3]。其中有的联合应用存在药物相互作用，可能有一定的风险，且其疗效可能不优于单一用药[4]。目前对多种联合使用抗精神病、抗抑郁药物的合理性评价国内相关研究尚少。抗精神病药单一用药一直是各类治疗指南所推荐的治疗方法，但有时单一治疗难治性、复杂性精神疾病时疗效却不能令人满意，因此，在临床实践中绝大多数采用二联模式，使用最常见为第2代抗精神病药之间的联用[5]，3种以上抗精神病、抗抑郁药物联合治疗多应用在中、重度患者、严重精神障碍患者等，目的是为了进一步提高疗效。但由于药物合用时在种类、剂量、相互作用和不良反应等因素难以控制，尚无明确的证据支持或否定这种治疗方法。多项研究指出抗精神病、抗抑郁药物联用引起药物相互作用、影响药物的代谢而使血药浓度发生改变[6]、可能导致药物不良反应的发生率增加或程度加重、增加医疗费用及降低患者依从性等不利因素[7]。目前，非典型抗精神病药已逐步替代了典型抗精神病药，被广泛应用于临床。研究显示，非典型抗精神病药停用率较低，且疗效与典型抗精神病药相当[8]。根据分析结果显示，药物联用中非典型性抗精神病药物及SSRIs类抗抑郁药使用率总体较高，在临床实践中，由于病情的多样性，医师在面对具体的患者时，虽然主要依据循证医学，但个人的经验用药仍起到主要作用。而且临床上抗精神病药物多与镇静催眠药物联用。另外，奥氮平较多联用通便药，利培酮则较多联用盐酸苯海索。合并用药情况与药物相应的不良反应和本身疾病特点一致。

3.3 建议 精神科疾病患者的总病程、住院天数、疾病严重程度、性别及年龄是抗精神病药物联用的影响因素。我院为精神专科医院，采用封闭式病房管理，患者年龄偏大或文化水平有限，不能有效执行医师的医嘱，导致药物依赖或疗效不佳。患者及家属可能会产生急躁心理并对疗效期望值过高，药物未达到期望效果就要求换药。如果患者住院时间长，脱离社会、生活自理能力差、沟通障碍等，患者的病情反复趋于难治化，会倾向接受药物联用；如果患者住院时间短，症状不能得到有效控制，患者的病情复杂趋于慢性化，进而不得不采取药物联用治疗。总之，导致3种以上抗精神病、抗抑郁药物联用的原因有很多，有些因素是长期存在或短时间内不具备改善的，而有些因素是我院能够改进的，或通过努力能够改善的，现将这些因素汇总如下以供参考。

3.3.1 加强医嘱点评制度：药剂科联合医务科共同开展医嘱点评的工作，定期公布处方、医嘱点评结果，通报不合理处方、医嘱涉及的临床科室和当事人。根据点评结果，对医院在药事管理、处方管理和临床用药方面存在的问题进行汇总和综合分析评价，提出质量改进建议，向医院药物与治疗学委员会和医疗质量管理委员会报告，并纳入相关科室及工作人员绩效考核和年度考核指标，建立健全相关的奖惩制度。

3.3.2 提高患者服药依从性：服药依从性在精神疾病的治疗中非常重要，影响服药依从性的主要因素包括药物疗效、对坚持服药的态度、自知力及对药物不良反应的担心。有研究者[9]认为药物的选择对治疗依从性有所影响，较好的依从性可预防复发和再次住院。 应尽可能选择单一用药，应足量、足疗程治疗。剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，保证患者用药安全，以提高患者服药依从性。

3.3.3 联合用药无效时需更换药物：当两种抗精神病药联合应用时，第二种药物加上去无明显改善，再换用另一种抗精神病药联合应用。如果部分有效，但又不能增量，或已出现药物不良反应不得不减量，这时可联合第三种抗精神病药，以期进一步改善[10]。建议对正在使用抗精神病、抗抑郁药物联用患者需定期评估其病情变化、不良反应等因素，判断是否适合继续联用；使用抗精神病、抗抑郁药物时，药物剂量需从小剂量慢慢增加[11]。

3.3.4 加强对医务人员业务的系统培训：尤其是针对平时遇到的难治性、复杂性精神疾病情况进行会诊，定期汇总学习。临床实践中用药，虽主要靠医学循证依据，但由于临床情况的复杂化、多样性，在面对具体的患者时，临床医师个人的经验用药仍起到一定的作用。并建立促进医院合理用药的长效机制，定期考核评估，全面梳理合理用药管理中存在的问题，树立合理用药的典范，不断提高医务人员合理用药意识和水平。

3.3.5 始终把确保患者健康权益放在首位：医务人员要加强药品不良反应的监护，不断提高监测评价能力，主动收集、跟踪分析、及时报告疑似不良反应信息，在治疗过程中，若出现药品不良反应要及时处理，采取风险控制措施。并要加强培训指导，提高医务人员对药品不良反应的识别能力和报告意识，以提高监测数据分析利用。

3.3.6 积极开展抗精神病、抗抑郁药物血药浓度监测、基因检测等项目：通过药物基因组学对患者进行基因分析，明确不同人群的基因差异，制订初步给药方案，随后通过血药浓度监测对相应给药方案进行调整与修正，使目标药物浓度维持在理想的浓度范围内，将药物基因组学与血药浓度监测手段进行有机整合，就患者的具体情况调整给药方案，从而达到满意的疗效并避免发生毒副反应。由于不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄有很大的差异，测定血药浓度可了解个体的药代/药效规律，从而找到最佳的个体化药物剂量，制定个体化给药方案，实施精准治疗，有效避免不合理联用，从而保障临床用药安全。