环孢素致胆汁淤积性肝损伤1例

葛桂枝，刘强坤，魏晓晨，朱立勤

患者，男，28岁，身高185 cm，体质量65 kg，体表面积1.81 m2。主因“乏力1月，皮肤紫癜2月”，于2018年4月来院就诊。入院后完善相关检查：血常规：白细胞(WBC)42.3×109/L，血红蛋白(Hb)80 g/L，血小板(PLT)35×109/L；骨髓涂片示急性淋巴细胞白血病，流式回报91.94%细胞为恶性原始B淋巴细胞，表达CD19、CCD79a、CD38CD10、CD22、CD123、HLA-DR，部分表达cTDT。基因突变监测及融合基因为阴性，腹部查B型超声示脾肿大。诊断为急性B淋巴细胞白血病(ALL-B)，诊断明确。予长春地辛+柔红霉素+环磷酰胺+波尼松+门冬酰胺酶(VDCLP)、2次氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(FLAG)、环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤+长春地辛(CAMV)等化疗方案，治疗期间2次骨髓涂片提示病情缓解(CR)，建议患者行造血干细胞移植避免复发，家属考虑其经济原因，暂不接受造血干细胞移植。

2019年1月23日，患者因胸前区细小出血点入院，骨穿结果示增生明显活跃(+)，全片可见巨核细胞6个，血小板少，示白血病复发，予FLAG+米托蒽醌方案治疗。2019年3月患者拟行父供子5/10单倍体异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，移植前骨髓显示完全缓解，流式微小残留白血病(MRD)转阳,按照欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)移植评分为3分(中高危组)，造血干细胞移植合并症指数(HCT-CI)评分为0分。移植前预处理方案白消安52 mg，每6小时1次，第1～4天+氟达拉滨50 mg，每天1次，第4～9天+阿糖胞苷5 g，每天1次，第4～9天+抗人T细胞兔免疫球蛋白900 mg，第6～9天，辅以腺苷蛋氨酸保肝、托烷司琼止吐、泮托拉唑护胃、水化碱化等对症治疗。4月1日行异基因造血干细胞回输，在移植后积极预防并发症、感染疾病及移植物抗宿主病(GVHD)的发生，用低分子肝素钠、前列地尔注射液及熊去氧胆酸胶囊预防肝静脉阻塞病(VOD)，阿昔洛韦预防巨细胞病毒(CMV)，SMZ-Co用于卡氏肺囊虫的预防，注射用米卡芬净钠用于真菌的预防。患者移植1个月后，病情平稳，准予出院。

患者自3月27日始接受免疫抑制剂吗替麦考酚酯+环孢素(CsA)0.1 g，每12小时1次以预防GVHD，3月28、30、31日查CsA血药浓度谷浓度(C0)，回报分别为91.3、96.4、86.9 ng/ml，均未达用以预防GVHD的血药谷浓度目标值(200～300 ng/ml)[1]。临床药师建议调整CsA剂量，遂于4月1日-4月13日期间将CsA用量由0.12 g，每12小时1次调整为0.15 g，每12小时1次，查C0值维持在100～125 ng/ml水平。复查肝功能：4月1日直接胆红素(DBil)5.13 μmol/L、总胆红素(TBil)10.62 μmol/L，4月13日DBLI及TBil值分别为27.51 μmol/L、48.90 μmol/L。故调整方案，在腺苷蛋氨酸1 g，每天1次的基础上加用熊去氧胆酸胶囊0.2 g，每8小时1次，并结合相关检查初步考虑可能为药物性肝损害(DILI)，遂于4月14日降低CsA用量至0.1 g，每12小时1次。4月15日回报CsA在2 h后的血药峰浓度(C2)值为201.5 ng/ml；4月23日CsA用量调整至0.09 g，每12小时1次，C0值为135.1 ng/ml，复查肝功能DBil及TBil恢复正常。患者住院期间肝功能各指标及CsA血药谷浓度详见表1。

表1 患者住院期间肝功能各指标及CsA血药谷浓度

讨 论随着患者肝功能DBil及TBil进行性升高，完善相关检查后排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病等，药师根据《药物性肝损伤诊治指南(2015年版)》DILI诊断流程，计算R=(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)=(55.2/50)/(92/125)=1.5，R<2故考虑该患者属于胆汁淤积性肝损害，怀疑此次肝损伤可能是药物引起的。该患者用药中，托烷司琼及泮托拉唑、阿昔洛韦引起肝损伤极少见，疑似可引起肝损伤的药物有抗肿瘤药物、米卡芬净、复方磺胺甲噁唑片(SMZ-Co)及免疫抑制剂。

参照《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》，患者移植前预处理方案阿糖胞苷、白消安等均可能是导致肝损害的抗肿瘤药物，其肝损程度具有剂量或时间依赖性、可预测、潜伏期短等特点，但预处理方案3月30日全部用药结束与肝功能异常发生有一定时间间隔，排除抗肿瘤药物导致的可能。

米卡芬净在一些自发报告的临床不良反应中显示可能会导致肝功能异常或黄疸。但也有Mate分析认为，米卡芬净在造血干细胞移植患者预防性抗真菌治疗相对于其他抗真菌药物的不良反应发生率更低，中途退出率更低[2]。本例患者于4月1日接受米卡芬净用药后，在13日肝功能异常发生前该药用药剂量及频次并未调整，显然相关性较小，排除该药物导致药物性肝损伤的可能。

SMZ-Co是预防卡氏肺孢子虫病的首选药物，众所周知，它可与胆红素竞争蛋白结合，使游离胆红素增高，可导致高胆红素血症，发生黄疸及肝功能异常等。但该例患者在既往化疗后有此种药物的长期预防用药史，且既往定期检查未见异常，暂时排除该药物导致肝损伤的可能。

为预防GVHD发生，该患者使用免疫抑制剂CsA，但其易发生不良反应。上市后自发报道CsA导致的肝毒性和肝损伤，通常出现在剂量较高的治疗的第1个月，主要表现为肝酶和胆红素升高。患者3月27日开始用药，由于C0值未达目标浓度，药师建议调整CsA剂量；至4月13日CsA剂量逐渐增加，C0值仍未达目标浓度，但日复查肝功能出现异常，随后药师结合相关检查，排除其他原因，建议临床降低CsA用量加用保肝药物；至4月23日复查肝功能DBil及TBil恢复正常。根据RUCAM因果关系评分表，用药至发病的时间+2分(患者初次用药且发病时间在5～90 d内)、病程0分(停药后指标变化无结论)、危险因素0(患者无饮酒且年龄<55岁)、伴随用药0分(伴随用药与发病时间不符)、除外其他肝损伤原因+2分、药物既往肝损伤信息+2分、再用药反应0分(未做无法判断)，评价得分为6分，提示存在肝损伤可能。随着CsA用药剂量的增加，患者短期内即出现TBil、DBil等肝脏生物指标不同程度的升高，故可判断属于急性肝损伤，加用保肝药物后,患者TBil、DBil逐渐恢复正常。由此可见，该患者发生不良反应很可能是由CsA引起的急性胆汁淤积型肝损伤。

CsA对器官的损害程度与血药浓度有关，当CsA血药浓度>200 ng/ml致药物性肝损伤的发生明显增加。一项Meta分析指出骨髓移植术后，当CsA血药浓度在150～250 ng/ml之间波动时，不良反应发生风险增加[2]。有资料表明，在allo-HSCT术后2周内，CsA的C0值与TBil及DBil呈正相关，C0升高相应的会导致TBil及DBil升高[3]。也有学者认为在预测CsA致肝毒性时，C2临床上作为调整CsA剂量的指标更灵敏更有效，当C2>1 000 ng/ml，较易使肝功能受损[4]。但该病例中患者用药剂量一直在说明书规定3～5 mg/kg范围内，且患者发生胆汁淤积性肝损时C0维持在120 ng/ml水平附近波动，C2值并不高，在临床中这种低血药浓度下导致肝损伤的病例较少见。

由于CsA治疗窗窄，对于allo-HSCT患者药师尤其需要关注CsA血药浓度变化。在影响allo-HSCT后CsA血药浓度因素中，使CsA血药浓度升高的因素居多，而使CsA血药浓度降低的因素较少。药师查房时首先排除了饮食如绿豆、饮茶、饮酒等因素影响，其次在合并用药上如苯巴比妥、利福平、阿卡波糖、小檗碱等药物均会使CsA血药浓度降低，但患者治疗中并未涉及。查阅相关资料，CsA浓度差异与CsA代谢的基因多态性仍有关系，由于CsA主要经CYP3A酶系在肝脏代谢，CYP3A4和CYP3A5个体差异也可能导致代谢差异[5]。Hu等[6]研究发现，CYP3A4*1G与较低的血药浓度有关，CYP3A4*1G(20070T>C;rs2242480)位点突变，使CYP3A4活性增加，导致CsA浓度降低。在CYP3A5的基因多态性研究中，患者移植后为达到目标浓度，CYP3A5*1/*1及*1/*3基因型患者CsA清除率较高需要CsA剂量要高于*3型患者[7]。另外也有报道，CsA浓度也受多药耐药基因1(MDR1)产物P-糖蛋白(P-gp)的影响，MDR1 G2677T/A基因多态性使CsA浓度相对较低，但该观点目前尚存争议[8]。考虑上述原因，加之患者血药浓度一直不达标，建议患者进行相关基因检测，4月15日患者DNA测序回报结果CYP3A5*3未见突变，但由于实验室条件有限并未对其他基因位点进行测定，故该患者CsA血药浓度达不到目标浓度可能与其他位点基因多态性有关。

众所周知，当CsA血药浓度高时，其所致胆汁淤积性肝损伤机制与P-gp和多药耐药相关蛋白2(MRP2)有关。另外，ABCC2为MRP2的编码基因，已有研究显示ABCC2中，至少5个基因位点与CsA导致肝损伤有关联性[9]。然而本例中CsA血药浓度不高时所致胆汁淤积性肝损伤与上述机制是否有关仍需研究。Xin等[10]在研究CYP3A4相关基因多态性中,认为CYP3A4*18B与CsA所致的肝损伤显著相关；国内外资料显示，CYP3A5*3是CsA致肝损伤风险比较高的因素，CYP3A5*3突变使相应的酶失活并产生药物不良反应[11-12]。该病例中排除CYP3A5*3基因多态性的影响，CsA低浓度情况下所致的胆汁淤积性损伤的机制可能与ABCC2和CYP3A4的基因多态性有关。

综上所述，本案例中患者因低血药浓度CsA导致的胆汁淤积性肝损伤，虽然导致CsA浓度过低原因和在低浓度下导致胆汁淤积性肝损伤的机制尚不明确，但作为药师仍需提醒临床医师CsA对造血干细胞移植后患者的肝脏损害作用。故药师应当积极参与临床药物的治疗，在进行相关基因型检测的基础上进行传统治疗药物监测，结合患者临床指标和CsA血药浓度，指导合理用药剂量，降低临床不良反应发生率，发挥最佳治疗效果。