替比夫定片与恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎对患者肾脏功能的影响比较

许林，刘凯，邓德银

慢性乙型肝炎(CHB)作为一种常见疾病，目前治疗主要以抗病毒、抗纤维化、护肝治疗为治疗方案[1]。在CHB的治疗中最为基础的是抗病毒治疗，只有获得理想的抗乙型肝炎病毒(HBV)效果，才能有效控制CHB的发展，使患者肝功能恢复，从而恢复到正常的生活中。CHB患者的治疗除需要抗病毒治疗外，还需要保持充足的休息，合理饮食并保持充足的营养支持，还需禁止饮酒和吸烟，但归根结底抗病毒治疗占据重要位置。抗HBV以恩替卡韦、替比夫定等抗病毒药物抑制HBV的复制，达到控制疾病发展的目的。恩替卡韦、替比夫定均为治疗CHB的常用药物，恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，其主要作用是抑制HBV的复制，其作用机制是将磷酸转化为三磷酸盐，并与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，继而抑制HBV多聚酶的活性，使病毒的复制过程被中断[2]。替比夫定作为一种胸腺嘧啶核苷类似物，与恩替卡韦的主要作用类似，均能够抑制HBV的复制，其作用机制是可被细胞激酶磷酸化，继而转化为活性三磷酸盐，后续抑制HBV的机制与恩替卡韦类似[3]。本研究比较替比夫定片与恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎对患者肾脏功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1-12月福建省福鼎市医院收治的CHB患者88例，均经临床检测确诊为CHB，治疗依从性良好且无研究相关药物过敏史。排除近1个月内接受过其他抗HBV治疗，合并肝硬化、肝癌等严重疾病，合并心脑血管疾病与肾功能严重不全的患者。按照随机数字表法分为替比夫定组和恩替卡韦组，各44例。替比夫定组男31例，女13例；平均年龄(40.30±9.46)岁；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.86±2.10)lg copies/ml。恩替卡韦组男29例，女15例；平均年龄(40.46±9.53)岁；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.95±2.14)lg copies/ml。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 替比夫定组予替比夫定片(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20070028，规格：600 mg)600 mg口服，每天1次，并予护肝治疗，期间密切观察患者肝、肾功能变化，及时调整用药，持续用药至患者HBeAg复常。恩替卡韦组予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20052237，规格：0.5 mg)0.5 mg口服，每天1次，同样予护肝治疗，肝、肾功能监测等与替比夫定组一致，持续用药至患者HBeAg复常。

1.3 观察指标与方法 (1)采用全自动酶标分析仪(澳大利亚希亚克公司)与ELISA法检测患者治疗6、12、18个月时乙型肝炎E抗原(HBeAg)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平并作比较，其中HBeAg复常率=HBeAg不可检测患者例数/总例数×100%；ALT复常率=ALT(0～40 U/L)患者例数/总例数×100%。(2)采用全自动生化分析仪(日本Hitach公司)检测患者治疗前与治疗18个月后肾功能指标[血清肌酐(SCr)、肾小球滤过率(eGFR)、血尿素氮(BUN)]水平并作比较，其中SCr正常参考值为44～133 μmol/L，eGFR通过年龄、身高等估算参考值为60～90 ml·min-1·1.73-2，BUN正常参考值为2.90～7.14 mmol/L。(3)比较2组患者药物不良反应(头痛、眩晕、恶心、疲劳等)发生情况。

2 结 果

2.1 HBeAg、ALT复常率比较 治疗6、12、18个月时，2组患者HBeAg、ALT复常率组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者各时间点HBeAg、ALT复常率比较 [例(%)]

2.2 肾功能指标比较 治疗前，2组患者SCr、eGFR、BUN水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗18个月后，2组SCr、BUN水平均较治疗前升高，eGFR较治疗前下降，但替比夫定组上升或下降的程度小于恩替卡韦组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.3 不良反应比较 替比夫定组不良反应总发生率为29.55%，低于恩替卡韦组的52.27%，差异有统计学意义(χ2=4.701，P=0.030)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

CHB的治疗方案较多，但其核心部分依然是抗HBV的复制，但在抗病毒作用相当的情况下，如何选择抗病毒药物将是本研究的主要内容。对于CHB的治疗目前方案已较为成熟，其中抗HBV复制是治疗中的核心，因此临床格外注重抗HBV治疗的研究与探讨[4]。恩替卡韦是一种典型的抗HBV的药物，属鸟嘌呤核苷类似物药物，其作用机制是与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，继而抑制病毒多聚酶的活性，使HBV的复制得到抑制[5-7]。替比夫定也是一种常见的抗HBV药物，属胸腺嘧啶核苷类似物，对HBV-DNA聚合酶的活性有良好的抑制作用，在口服后替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为三磷酸盐形式，该物质能与HBV聚合酶天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸盐竞争，继而抑制HBV的复制[8]。恩替卡韦、替比夫定均是核苷类药物，但作用机制上存在一定差异。有研究显示，对替比夫定等核苷酸类似物家族的药物进行对比，结果反映出疗效上恩替卡韦稍强于替比夫定，但差异无统计学意义(P>0.05)[9]。同时为了验证临床应用效果，刘小莹等[10]还对患者进行随访研究，对患者的药物耐药性进行随访，研究结果显示，恩替卡韦、替比夫定的耐药性相近，处于3年0～1%的水平间，耐药性风险均较小。因而本研究从主要从2种药物对患者肾功能的影响来探究2种抗HBV药物如何选择。

本研究结果显示，治疗6、12、18个月时，2组患者HBeAg、ALT复常率组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗18个月后，2组SCr、BUN水平均较治疗前升高，eGFR较治疗前下降，但替比夫定组上升或下降的程度小于恩替卡韦组(P<0.01)；替比夫定组不良反应总发生率为29.55%，低于恩替卡韦组的52.27%(χ2=4.701，P=0.030)。提示2种药物抗病毒效果相当，但使用替比夫定抗病毒治疗对患者肾脏的负面影响更小，安全性更高。分析原因可能在于2种药物均属核苷类似物药物，虽抑制病毒聚合酶的作用机制不完全相同，但均能竞争性抑制病毒聚合酶的活性，继而达到抑制HBV复制的目的。此外，SCr作为常见的肾功能指标对于监测患者的肾功能受损具有重要作用，当SCr水平升高则提示患者肾脏功能受损。eGFR作为反映肾脏滤过功能的最重要指标，能直接反映肾脏的代谢能力，当该指标下降时提示肾脏功能受损，存在肾代谢障碍。BUN与SCr作为主要的肾功能指标，临床应用能及时反映肾小球滤过能力，其升高程度与肾脏功能受损呈正相关。而恩替卡韦的肾脏毒性更大，更易导致肾脏细胞损伤，继而对肾小球滤过能力造成严重影响，且不良反应发生风险较高。故在选择抗病毒治疗药物时，需考虑肾脏毒性的问题。但本次研究受限于随访时间较短、样本容量较小等客观因素影响，研究结果与结论尚有不足，在今后的研究中还将继续改进研究方法，如延长随访时间、增加样本容量等，以期获得更为准确、可靠的研究结果，为临床服务。

综上所述，替比夫定与恩替卡韦在抗HBV治疗中效果相当，但恩替卡韦肾脏毒性更大，替比夫定对肾脏的影响则更小，药物不良反应发生风险更低，值得临床推广应用。